张 灿，鞠彦秀，赵凤芹*

(吉林大学中日联谊医院 1.呼吸科;2.南湖院区 神经内科，吉林 长春130033)

静脉血栓栓塞症(VTE)指血液深静脉内不正常地凝结、阻塞管腔，从而导致静脉回流障碍的疾病，包括深静脉血栓形成(DVT)和肺血栓栓塞症(PTE)，二者实质是一种疾病过程在不同部位、不同阶段的表现。近年来，VTE已成为仅次于心肌梗死及卒中的世界第三大循环系统致死性疾病[1]，而在所有死亡患者中，大多为未经诊治者，因此，早期诊断、治疗对于降低VTE病死率、改善预后尤为重要。VTE的危险因素包括遗传性及获得性两类，各种危险因素之间相互协同，使血栓形成的风险大大增加。目前确切的遗传性危险因素主要包括抗凝血酶(AT)缺乏、遗传性蛋白C(PC)缺乏、遗传性蛋白S(PS)缺乏、凝血因子V Leiden突变(FLV)、凝血酶原G20210A突变等。现就这些危险因素的研究进展予以综述。

1 抗凝血酶缺陷

抗凝血酶(AT)约占人体抗凝活性的70%-80%，包括两个功能域：位于羧基(C)端的反应位点和位于氨基(N)端的肝素结合区域[2]，其功能主要表现为：①反应位点与凝血酶相结合，形成AT-凝血酶复合物，进而灭活凝血酶；②肝素结合位点与外源性肝素或内源性硫酸乙酰肝素结合，形成AT-肝素-蛋白酶复合物，暴露反应中心环(PCL)，与肝素结合后的抗凝血酶抗凝活性至少增加1000倍[3]；③此外，AT还有抗炎和抗血管生成的作用。

遗传性AT缺陷症(ATD)是由于抗凝血酶基因(SERPINC1)突变导致的常染色体不完全显性遗传性血栓病。人类SERPINC1基因位于1q23-25位置，某些欧美国家以AT CambringⅡ(p.Ala416Ser)和AT Basel(p.Pro73Leu)为优势突变，而我国AT突变以错义突变和无义突变为主，不存在优势基因突变。根据血浆中AT的功能和抗原水平，ATD可分为两型，I型是由于AT合成障碍，导致AT合成减少，此型相对罕见(12%)，但与静脉血栓的关系更为密切；Ⅱ型是由于AT结构异常，导致AT活性降低[4]。Ⅱ型AT缺陷又根据AT蛋白变异缺陷部位不同分为三种亚型：Ⅱa型(ⅡRS型)是AT与凝血酶结合位点的异常，即反应位点变异;Ⅱb型(ⅡHBS型)是AT与肝素的结合位点发生变异，即肝素结合位点变异；Ⅱc型(ⅡPE型)是反应位点和肝素结合位点同时异常，即多重变异。AT缺陷可使VTE风险增加5-50倍[5]，约有50%的ATD患者在50岁以前发生VTE。其分布存在显著种族与地域差异，欧美国家一般人群中AT缺乏率为1/5000-1/500[6]，VTE患者为0.5%-4.9%[7]。赵永强[8]等对我国3500例健康汉族人进行筛查，证实AT缺乏率为2.26%。Y Gu[9]等对202例中国静脉血栓栓塞VTE患者进行统计分析，发现约10.4%的患者AT水平降低，SERPIN1突变的人数占总人数的1.9%。

2 蛋白C缺陷

蛋白C(PC)是体内重要的抗凝因子，被激活后形成活化的蛋白C(APC)发挥生物学作用：①灭活活化的凝血因子Ⅷa、Ⅴa，抑制凝血因子X和Ⅱ的激活，阻止凝血过程的进展；②破坏血小板活性，减慢内源性凝血活性；③增强组织纤溶酶原激活剂(t-PA)的活性，促进纤溶酶原活化，激活纤溶系统从而引起纤维蛋白降解增多，促进血栓降解。

遗传性PC缺陷症(PCD)是一种常染色体显性遗传病，由编码PC的基因(PROC)突变所致，PROC位于2号染色体2q13-14，最常见的为错义突变，其中PROC c.565C>T和PROC c.10230C>T突变是我国PC缺陷患者最常见的基因突变。PCD分为两型：I型指PC量的异常，PROC突变主要导致PC合成提前终止或蛋白质异常折叠，表现为PC抗原(PC:Ag)含量和活性(PC:A)平行降低，约占75%；II型指PC质的异常，主要是γ-羧基谷氨酸和蛋白酶结构域的功能异常，导致PC活性降低而含量正常或轻度降低。PCD使VTE风险增加6-11.3倍[10]，60%的PCD患者表现为复发性VTE，VTE主要由杂合型蛋白C缺陷所致，而纯合子主要表现为新生儿爆发性紫癜及弥散性血管内凝血。西方国家一般人群PC缺陷率约为0.2%-0.4%，VTE患者缺陷率为2.3%-3.3%[11]。而我国一般人群患病率约为1.06%[8]，在256名无明显诱因的PTE患者中，PC缺陷率达22.3%[12]，均显著高于西方国家。

3 蛋白S缺陷

蛋白S(PS)以游离状态和结合状态两种形式存在，约60%-70%的PS与C4结合蛋白(C4BP)非共价结合，其抗凝活性很低，发挥抗凝作用的主要是游离PS。游离PS可作为APC的辅助因子，加速APC对凝血因子Ⅴa和Ⅷa的灭活作用，发挥间接抗凝作用；此外，PS亦可以直接与活化的凝血因子Ⅴa、Ⅹa相结合从而抑制凝血酶原酶复合物的形成，或直接与凝血因子Ⅷa相结合，阻碍凝血因子Ⅷa对凝血因子X的活化，从而发挥直接抗凝作用。

遗传性蛋白S缺陷症(PSD)是常染色体显性遗传病。人类基因组中含有两个PS基因，有活性的蛋白S基因(PROS1/PSα)以及无活性的“假基因”(PROS2/PSβ)，PROS1位于3q11.2位置，在PROS1基因的功能缺失突变中大部分是错义/无义突变。PSD分为3型：Ⅰ型是定量缺陷，血浆中总的PS及游离蛋白S抗原含量均减少；Ⅱ型是功能缺陷，表现为血浆总PS水平及游离PS抗原含量正常，但其活性降低；Ⅲ型是由PS对C4BP的亲和力增强所致游离蛋白S水平降低而总的PS水平不变。PS突变可使VTE风险增加8.5倍，若同时口服避孕药，VTE风险甚至会增加600倍[10]，50%的PSD患者在55岁之前发生VTE[13]。PS缺陷是我国VTE最常见的遗传性危险因素，PS缺陷常合并PC、AT缺陷，称为联合缺陷，联合缺陷使VTE的风险显著增加。我国健康人群PS缺陷率为1.2%[10]，无明显诱因的PTE患者为23.4%[12]，与日本相似[10]；欧美国家的缺陷率明显低于亚洲人群，健康人群为0.03%-0.1%[4]，VTE患者为2%-12%[14]。

4 FⅤ Leiden突变

凝血因子Ⅴ(FⅤ)是血浆中一种单链糖蛋白，活化的凝血因子Ⅴa(FⅤa)是活化的凝血因子Ⅹa 的重要辅助因子，与凝血因子Ⅹa、凝血因子Ⅳ、磷脂组成凝血酶原酶复合物，可使活化的凝血因子Ⅹa激活凝血酶的速度显著提高。

由FⅤ的10号外显子核甘酸序列第1691位腺嘌呤替换为鸟嘌呤(G1691A)导致FⅤ分子氨基酸序列第506位精氨酸 (Arg506)变成谷氨酰胺 (Gin)，称为FⅤ Leiden突变。Arg506作为APC的一个切割位点[15]，因此FⅤ Leiden突变导致APC灭活FⅤa时间延长，使FⅤa产生APC抵抗(APC-R)，并且能够保留完全的促凝活性。

FⅤ Leiden突变是常染色体显性遗传病，人类FⅤ基因位于染色体lq21-25。其导致VTE的风险相对较小，当同时存在凝血酶原G20210A的杂合突变时，VTE风险增加3至9倍，同时存在高同型半胱氨酸血症时，VTE风险增加4-5倍[16]。虽然DVT与PTE同属于VTE，最近的研究发现FⅤ Leiden突变主要与DVT相关，这在文献中称为FⅤ Leiden悖论[10]，关于FⅤ Leiden悖论的理论机制目前尚未明确，有学者认为或许与血栓的位置相关。在不同种族与地区FⅤ Leiden突变率存在显著差异。杂合子是高加索人群罹患VTE最常见的遗传性危险因素，在健康的高加索人群中其突变率约有2%-10%，从南欧到北欧逐渐递增[17]。在美国，首次发生VTE的患者FⅤ Leiden突变率约为25%，复发性VTE患者FⅤ Leiden突变率高达50%[18]。FⅤ Leiden突变在亚洲人群中则罕有报道。

5 凝血酶原G20210A突变

凝血酶原(FⅡ)是肝脏合成的维生素K依赖性糖蛋白，在活化的凝血因子Xa的作用下被激活形成有活性的凝血酶(FⅡa)，FⅡa激活血小板以及凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ，将纤维蛋白原裂解成纤维蛋白，并通过与血栓调节蛋白结合调节纤维蛋白溶解，从而发挥促进凝血及调节纤溶的作用。

FⅡ基因mRNA前体3’端非转录区第20210位核苷酸鸟嘌呤突变为腺嘌呤(G→A)，称为凝血酶原G20210A突变。凝血酶原G20210A作为常染色体隐性遗传病，可使FⅡ水平增加30%[19]，使VTE的风险增加2至4倍[20]，作为较弱的一种危险因素，凝血酶原G20210A常与其他危险因素协同引起VTE，且不会增加VTE复发风险。其分布与FⅤ Leiden突变分布基本一致，在地中海地区，普通人群的患病率在1%-12%之间，VTE患者的患病率为3%-24%[19]，在亚洲各国人群中检出率几乎为零。

6 其他危险因素

除上述经典危险因素外，随着检测手段的不断进步，尤其测序以及序列捕获技术的发展，还发现了非O型血、p.Lys858Arg、p.Ser219Gly、p.Arg154Gln、纤维蛋白原FGG基因多态性、激肽原基因KNG1基因多态性、血浆血管性血友病因子(vWF)基因多态性、组织因子途径抑制物(TFPI)基因多态性、血栓调节蛋白(TM)缺陷、蛋白Z缺陷[21，22]等与VTE相关的报道，但仍需进一步证实。

7 展望

VTE是一类复杂的、多因素参与的疾病，在过去的几十年中，随着不断地研究我们对VTE的认识得到了显着改善，但目前对VTE的遗传性危险因素尤其是基因水平的检测有限，更多的是停留在科研阶段，尚未能充分的应用到临床上。个体化精准医学时代，相信随着分子生物学及检测手段的飞速发展，目标区域外显子测序甚至全基因组外显子测序将能更经济、方便、高效的应用到临床，从而降低VTE的发生率、复发率、致残率、病死率，更好的攻这一难题。