王伟琳，孙秀丽

（1．内蒙古科技大学包头医学院，内蒙古 包头 014000；2．包头市中心医院，内蒙古 包头 014000）

1 糖尿病肾病发病特点

1.1 糖尿病发病现状

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是1型和2型糖尿病中最严重的微血管并发症之一[1]，目前被认为是全世界终末期肾病（ESRD）的最常见原因[2]。1980年～2010年间，糖尿病和CKD在所有已报告的慢性病中增长率最高，预计到2040年，糖尿病患病率将会增长至10%，即全球将会有6.42亿人患有糖尿病[3]，糖尿病的高发将不可避免地出现其相关并发症患者的数目激增。

1.2 糖尿病肾病发病机制

DKD是终末期肾病的主要病因，其临床特点为出现早期不易检测出来微量白蛋白尿、肾脏损伤伴水肿、高脂血症、低蛋白血症和大量蛋白尿。DKD的易感因素包括遗传原因、种族、高血糖、胰岛素抵抗、肾小球内高血压和超滤等。高血糖会导致许多有害后果，包括细胞因子合成上调、肾素-血管紧张素系统激活、晚期糖基化终产物和活性氧生成、蛋白激酶C活性增加，驱动NO和NF-κB内皮和血管调节通路与胰岛素抵抗[4]。这些损伤导致肾小球滤过率下降，使肾脏出现一系列的病理改变：如系膜过度扩张、结节性肾小球硬化和肾小管间质纤维化[5]，导致早期DKD可能，随病情加重最终导致肾功能衰竭。但关于糖尿病肾病的确切发病机制尚不明确，现大量研究已证实多种miRNA在肾脏表达，并且它们的异常调控与肾脏功能失调和肾脏疾病密切相关[6]。

2 miR-155作用特点

MiR-155是人类体内由MIR155宿主基因或MIR155 hg编码的microRNA，现已有许多研究发现miRNA-155通过抑制或降解靶基因mRNA参与生物体的多种生理及病理过程，在多种疾病如肿瘤[7]、类风湿性关节炎[8]、外周动脉血管疾病[9]等发生发展起到重要作用。

3 miR-155与糖尿病肾病的研究现状

3.1 miR-155参与DKD纤维化

随着DKD的高发病率，越来越多的研究发现miR-155的异常表达可不同程度的影响DKD的发生发展。DKD最主要的组织学改变为肾小球弥漫性的纤维化，有研究发现miR-155可以通过调控Smad5促进DKD肾脏纤维化[10]，2015年有研究发现miR-155-5p在低氧条件下通过调节TGF-β1促进近端小管细胞和EMT的纤维化[11]。MiR-155-5p在DKD患者细胞中参与形成p53/miR-155-5p/Sirt1环路，该环路的存在对DKD肾小管损伤和肾纤维化中起到重要作用[12]。有研究人员通过对小鼠肾系膜细胞体外培养发现高糖可下调miR-155通过上调AT1表达及促进粗纤维化因子、细胞外基质蛋白的合成参与DKD发展[13]。

3.2 miR-155通过其他途径参与DKD发生、发展

兰州大学一项研究通过临床试验研究发现DKD患者血清miR-155-5p表达水平显著低于糖尿病患者及健康人群，并发现DKD患者血清miR-155-5p表达水平与其eGFR 呈正相关，与尿蛋白排泄率呈负相关[14]，后续通过构建动物模型进一步研究miR-155-5p与其目标靶基因ETS1的表达变化发现miR-155在db/db小鼠的血清及肾组织表达水平随DKD进展进行性升高，预测miR-155可能参与DKD的发病[15]。Xu Lin等人通过构建动物模型发现miR-155缺乏可促进肾素乙酰化，减轻高血糖肾病肾损害；miR-155不足可显著降低IL17A表达导致的肾损害，预测miR-155可能保护高血糖诱导肾病的新靶点[16]。

4 结 论

现在越来越多的学者致力于研究miRNAs作用于DKD的确切发病机制，随着研究结果的明朗，对分子靶向药的研究也有了初步方向。但现在将miRNA靶向与目前可用药物结合起来治疗DKD仍存在一些挑战，从而还需要更细化的研究找到更适合人类治疗的新靶点，降低DKD的发病率，提高患者生存率及生活质量。