王 萍，梁肖肖，涂 悦

（1．天津中医药大学，天津 300193；2．武警后勤学院附属医院脑系中心，天津市神经创伤修复重点实验室，天津 300193）

TBI简述：TBI是目前世界范围内导致患者死亡和残疾的最常见病因，发生率高达56/10万～836/10万[1]，是由一系列物理力量，包括坠落伤、车祸、暴力等造成。它不是一个单一的疾病，是由这些物理力量的不同机制和强度，引起广泛的大脑功能、细胞和分子的变化，而二次损伤是由一系列的炎症反应、生化和细胞变化引起的神经细胞凋亡和死亡，破坏血脑屏障等[2]。长期的研究结果显示，对于许多患者而言，创伤性脑损伤的概念是可以转化为慢性健康状况，代表了多种神经系统疾病的风险因素，包括癫痫、中风、和神经退行性疾病[3]，许多幸存者，甚至是一些看似轻微的损伤，可能会造成永久性残疾且需要长期的康复。因此对创伤性脑损伤预后的评估就显得尤为重要。

1 目前研究最多、最有应用价值的颅脑创伤生物标记物有以下几种

1.1 S100β蛋白

S100β是一种胞内11KDa的钙结合蛋白，主要存在于中枢神经系统的星形胶质细胞和雪旺细胞的细胞质中，因为它的分子大，不能通过完整的血脑屏障。他不是脑内特有的蛋白，也存在于其他非神经组织中，主要在黑素细胞、脂肪组织、软骨、骨、肝脏、和肌细胞中，若中枢神经系统和循环系统的S100β在同一基线测量时，他们的浓度变化可以用来评估中枢神经系统的损伤程度，在早期能很好的预测颅脑创伤的严重程度[4]。研究发现颅脑创伤患者的血清中S100β的测量值与格拉斯昏迷评分、格拉斯哥预后评分呈负相关，在颅脑创伤急性期获得的测量值，能预测颅脑创伤患者长期的认知功能。脑损伤后的生化反应引起神经胶质激活，增加了血液和脑脊液中S100β的水平，这种浓度和细胞变化是两个主要变量，确定细胞外S100β发挥营养或毒性作用，过多的S100β会增加小胶质和星形胶质细胞的激活，以及神经细胞的死亡，释放S100β可以刺激产生与氧化应激相关的酶和炎性实体，S100β不仅可以作为颅脑创伤的生物标志，降低S100β也可以作为一个潜在的治疗目标。

1.2 神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）

烯醇化酶是一种糖酵解酶，催化2-磷酸甘油酯转化为磷酸烯醇丙酮酸，烯醇化酶有三种同工酶：烯醇化酶α普遍存在，烯醇化酶β是肌肉特异性酶，烯醇化酶γ具有神经元特异性，是一种多功能蛋白，在神经元胞浆中特别丰富，特异性的位于神经元、神经内分泌组织，研究发现，NSE几乎存在于所有类型的神经元中，但他也可以存在于红细胞和血小板中，因此其测量值也受溶血过程的影响。NSE的表达和活性在神经元和胶质细胞的激活和损伤时升高，这是颅脑创伤后造成神经退行性疾病的主要因素。血清NSE是一种有效的、简单的生物标记物检测，可以在无创途径下判断神经元的损伤程度。颅脑创伤发生后，神经细胞中NSE的表达和活性明显上调，表明它在损伤后的炎症反应中发挥一定的作用，然而NSE也具有广泛的神经营养特性，是神经细胞存活所必需的，对神经元存活有调节作用，NSE是多种中枢神经系统疾病神经变性和再生的有价值的生物标志物。

1.3 神经胶质原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）

GFAP是一种单体50KDa的中间丝蛋白，由星形胶质细胞完全表达的，和星形胶质细胞的细胞骨架有着至关重要的关系，是许多中枢神经系统细胞类型结构的中间丝蛋白，是TBI的重要生物标志物，与TBI的严重程度程正相关。研究表明测定GFAP和泛素C末端水解酶L1对TBI具有较高的灵敏度和预测价值，对于轻型颅脑创伤患者减少CT扫描有潜在的临床作用。与健康人的CT相比，轻型颅脑创伤患者中CT异常的患者血清中GFAP升高，在颅脑创伤后检测GFAP较S100B明显，特别是在颅骨骨折的患者中。胶质细胞在神经元损伤时被激活和增殖（胶质增生），在星形胶质细胞骨架损伤后激活释放GFAP，在体内和体外很容易受到钙蛋白酶修饰，并可能存在42或38 kDa的GFAP分解产物GFAP-BDP，中重度TBI患者脑脊液和血清中GFAP和GFAP-BDP均升高，颅脑损伤后免疫反应的自身抗体能够识别GFAP和GFAP-BDP，抗GFAP抗体阳性可能作为一种新颖的亚急性和慢性人类的创伤性脑损伤的生物标志物。

1.4 半胱氨酸蛋白酶抑制剂（Cystatin，CST）

颅脑创伤后缺血缺氧导致线粒体功能障碍积累乳酸、钙离子和使ATP减少，导致ATP依赖性离子泵和谷氨酸摄取障碍，TBI后细胞死亡的主要原因是在原发性损伤后，突触中兴奋性氨基酸谷氨酸的过度堆积，谷氨酸通过超载钙离子激活突触后离子型谷氨酸受体，而细胞内Ca2+增加的直接效应之一是半胱氨酸蛋白酶的激活，它能破坏细胞骨架蛋白，如神经丝蛋白和微管相关蛋白和胶质纤维酸性蛋白（GFAP），而TBI后的细胞死亡，正是激活了半胱氨酸蛋白酶，从而导致神经元和少突胶质细胞死亡，而CST可以抑制溶酶体分泌半胱氨酸蛋白酶，颅脑创伤后CST在非常早的时间点表达，可以在早期评估TBI的严重程度，被认为是一种潜在的生物标志。

2 展 望

我们在临床上对于患者严重程度的判断最常用的就是CT，而CT 对患者的辐射伤害也是不容忽视的，尤其是在儿童中，生物标记物的出现与检测可以在一定程度上减少这种伤害，尤其是对轻型颅脑创伤患者。迄今为止利用外周血，对于颅脑创伤的生物检测并没有一个确切的标准，但将TBI的生物标志物作为评估TBI严重程度和预后的工具是很有前途的，单一的生物标记物可能缺乏准确性和特异性，联合每种生物标记物变化的特征可能用于指导临床的治疗。TBI生物标记物也可以为临床研究者提供颅脑创伤后的损伤机制和药物靶点识别。随着科技的迅猛发展，基于生物流体的蛋白质生物标志物检测技术也在快速发展，在TBI预后评估和治疗方面提供新的依据，是未来发展的新趋势，将会有非常可观的研究前景。