王大壮 王占春

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是肝胆外科的一种常见疾病，主要的发病机制是由多种病因引起胰酶的異常激活，出现胰腺局部的炎症反应，病情较重时还可继发全身炎症反应综合症（SIRS），并伴有持续的肝脏、肺、肾脏等多器官的损伤。可分为：轻症、中重症与重症急性胰腺炎，胰腺出血和坏死为重症急性胰腺炎（SAP）的主要特征，早期病死率高，并持续伴有多器官衰竭，胰腺炎的高病死率通常是由于多器管衰竭的同时产生了不可逆的感染^[1]。急性重症胰腺炎时合并有肝脏的损伤主要表现为肝脏转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶及白蛋白的异常^[2]。肝损伤在由AP引起的并发症中较为常见，AP的严重程度通常与肝脏损伤发生率及肝细胞的受损程度呈正相关^[3]。研究和掌握急性胰腺炎肝损伤的发病机制，可对急性胰腺炎的诊断、治疗和预后有所帮助。本文着重从以下几个方面来阐述急性胰腺炎肝损伤的发病机制。

1 解剖学基础

胰腺与肝脏、胆囊的解剖关系为急性胰腺炎肝损伤的发生提供了解剖学基础，胆总管与胰管共同开口于十二指肠大乳头。胰腺的血液首先经过门静脉回流入肝，在急性胰腺炎发病过程中所释放的大量炎性因子、内毒素和胰酶等均可通过门静脉回流进入肝脏，对肝脏造成损伤。相比其他的脏器，肝脏与胰腺紧密相邻，而且胰体通常靠近肝左叶，因此在急性胰腺炎时所产生的相关炎性渗出物等可通过肝十二指肠韧带或胃肝韧带向肝门部扩散，进而导致肝左叶的损伤^[4]。当AP发病时的胰腺水肿会引起胆道的梗阻，导致胆道内压力升高，造成胆红素、胆汁等物质排出障碍，进而使得肝内胆红素淤积，这些物质可侵蚀肝细胞，使肝细胞出现代谢紊乱，继而造成肝细胞的变性及坏死^[5、6]。

2 细胞因子

在急性胰腺炎进展过程中，胰腺组织中的炎症细胞可以产生并释放大量的炎症因子，炎症介质在急性胰腺炎及其引起的多器官功能障碍综合征中起着关键作用，是导致急性胰腺炎死亡的主要原因^[7]。肝窦中的Kupffer细胞是人体内最大的巨噬细胞群，Kupffer细胞活化后可以分泌多种细胞因子，例如IL-1、IL-6、TNF-ɑ等^[8];这些炎症因子可经过血液循环到达肝脏直接引起肝脏的损伤，并进一步到达全身引起SIRS。急性胰腺炎时产生的大量炎症因子经血液循环到达肝脏后不仅仅直接造成肝细胞的损伤， 还可以激活肝窦内的Kupffer细胞， Kupffer细胞经过多种不同的信号转导途径来活化 NF-κB，并进一步造成TNF-α、Fas-L、IL-1、IL-6等细胞因子分泌的增多，来引起肝脏细胞的凋亡与坏死^[9]。NF-κB是一种主要的基因转录因子，它可以促进多种炎症因子相关基因的表达。Murr等^[10]通过实验发现，在SAP时肝脏中Kupffer细胞内NF-κB的活性显著提升，并且可引起组织内大量炎症介质的释放，进而造成肝脏的损伤。马增翼等^[11]通过建立小鼠的AP模型观察到AP组肝脏组织中 NF-κB表达明显升高，在12h时达到高峰，进而说明肝脏组织中的NF-κB在AP时被活化，同时参与并且加重了AP时肝损伤的进程。石力^[12]等通过诱导大鼠急性胰腺炎发现，在诱导后的 3 ～ 6 h时 NF-κB 出现了显著活化，同时， TNF-αmRNA 表达在3 -24 h时出现明显升高并在诱导后的6 h达到高峰 ，与 NF-κB的活化高峰相比有所滞后，同时血浆ALT也显著升高;但是在应用了NF-κB 抑制剂的对照组中， NF-κB的活化程度下降，并且TNF-α mRNA的表达及血浆ALT的水平也显著下降。由此可以得出结论在急性胰腺炎时， 肝脏中 NF-κB的活化增加并且促进TNF-α mRNA的表达产生大量的TNF-α，进一步造成了肝脏的损伤。Fgl2凝血酶原酶是一种可以直接激活凝血酶原的凝血因子，叶晓华等^[13]]发现在相关炎症因子的调控下fgl2表达上调进一步造成肝脏微血栓的发生，从而引发肝细胞的缺氧来促进肝损伤的发生与发展。

3 胰腺炎相关性腹水

重症急性胰腺炎时体内异常激活的单核-巨噬细胞系统可以产生大量的胰腺炎相关性腹水（PAAF），其中所含有的许多炎性细胞因子影响着急性胰腺炎的进展^[14]。Ueda 等 ^[15、16]通过给健康的大鼠腹腔内注射PAAF来诱导肝细胞损害，发现导致肝细胞损害的主要物质是PAA F中的血红蛋白，并且发现PAAF中的血红蛋白有线粒体毒性，可以通过干扰线粒体的呼吸功能来造成肝细胞内环境紊乱和能量代谢失衡。同时国内也有研究证实，PAAF所致的胰腺损伤与急性坏死性胰腺炎所致的胰腺损伤有显著性差异，并且还可以导致正常大鼠肝功能的异常;PAAF还可以通过诱导肝细胞凋亡而引起肝损伤^[17]。

4 细胞凋亡

肝细胞凋亡的增多也是SAP时发生肝脏损伤的主要表现之一。Fas及其配体FasL是近年来研究得较为深入的一组与细胞凋亡相关的膜表面分子，Fas/FasL系统介导的肝细胞凋亡在急性胰腺炎相关性肝损伤的发展中发挥着重要的作用，当急性胰腺炎发生时通过激活Kupffer细胞造成FAS及FASL的表达，进而引起肝内促细胞凋亡通 路的上调，最终造成了肝细胞的损伤和凋亡^[18].Hori等发现在脱氧胆酸钠诱导的胰腺炎模型中，巨噬细胞通过凋亡的方式参与了胰腺炎所致的肝细胞损伤，而巨噬细胞源性TGF-β1是诱导肝细胞凋亡的主要因素之一^[19].还有其他研究证实胰腺炎相关腹水通过激活p38-MAPK和caspase-3依赖的促凋亡途径，诱导肝损伤和肝细胞凋亡^[20].

5 微循环障碍

胰腺微循环障碍是AP的主要病因之一，并且可以使急性水肿型胰腺炎（AEP）迅速发展为急性壞死型胰腺炎（ANP）。SAP属于全身性病变，在胰腺炎病程进展过程中的微循障碍并不仅仅局限于胰腺本身。某些胰腺外的脏器如肝、肺、肾、胃肠道等均可受累^[21]。Foitzik^[22]等人发现，在SAP动物模型中，胰腺炎早期即可出现肝脏微循环障碍，这不仅影响毛细血管血流，而且还可以改变毛细血管通透性和内皮细胞功能;因此可以认为微循环障碍可能与MODS的发生有关。

6 胰酶

胰酶的异常激活是胰腺炎的主要病因，活化的胰蛋白酶会破坏胰腺本身，肝脏是第一个接受胰腺静脉血回流的器官因此胰蛋白酶浓度最高可直接造成肝脏本身的损害^[23]。Jaffray 等^[24]发现将肝脏暴露于胰弹性蛋白酶可导致肝脏炎症和损伤，与重症AP时的情况相同，体外数据表明弹性蛋白酶是通过直接激活全身炎症细胞将胰腺炎症传播到全身性疾病的主要因素。Hietaranta等^[25]研究发现，胰弹性蛋白酶能够激活体外培养基中人类髓样细胞的NF-κB，还能诱导TNF-α的分泌以及上调THP-1细胞中的CD11b的表达，NF-κB抑制剂能有效地预防弹性蛋白酶诱导的TNF-α释放。

急性胰腺炎肝损伤的发病是一个复杂的多因素共同参与的过程，胰腺与肝脏特殊的解剖关系、细胞因子、胰腺炎相关性腹水、微循环障碍、肝细胞凋亡、异常激活的胰酶等都是导致其发生发展的重要因素。急性胰腺炎合并肝损伤在胰腺炎的早期即可出现，如不及时控制会导致肝脏功能异常进而引发肝脏衰竭。当肝脏的解毒能力、调节微循环能力、营养物质代谢能力下降后也可以引发其他远处脏器如肺、肾等的损伤。目前针对胰腺炎肝损伤的研究仍不够深入，没有特异性针对肝脏损伤的因素。随着对胰腺炎治疗研究进展的深入，进一步完善现有的治疗体系，明确肝损伤的特异性机制会对胰腺炎的治疗及早期预后产生积极的影响。

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