石志永　娄广媛　古翠萍　宋正波　邵岚　张沂平

[摘要] 目的 观察热疗联合胸腔内顺铂化疗治疗晚期肺腺癌恶性胸腔积液的疗效与安全性。 方法 将61例晚期肺腺癌合并恶性胸腔积液患者随机分成两组，研究组31例给予胸腔积液置管引流后灌注顺铂化疗及局部胸腔热疗，对照组30例接受胸腔积液置管引流后单纯胸腔内灌注顺铂化疗，比较两组患者的临床疗效及不良反应，并采用KPS评分评价患者的生活质量。 结果 研究组胸腔积液控制客观有效率明显高于对照组（87.1% vs 60.0%，P<0.05），生活质量的总改善率亦明显优于对照组（83.9% vs 56.7%，P<0.05）。两组毒性反应率比较无统计学差异（P>0.05）。 结论 胸腔热疗联合胸腔内灌注顺铂化疗治疗晚期肺腺癌合并恶性胸腔积液疗效确切，毒副反应轻，能有效改善患者生活质量。

[关键词] 肺腺癌；恶性胸腔积液；胸腔内化疗；顺铂；热疗

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）16-0060-04

[Abstract] Objective To observe the efficacy and safety of hyperthermia combined with cisplatin for chemotherapy in the treatment of advanced lung adenocarcinoma complicated with malignant pleural effusion. Methods 61 patients with advanced lung adenocarcinoma complicated with malignant pleural effusion were randomly divided into two groups. 31 patients in the study group were given perfusion of cisplatin for chemotherapy and local pleural hyperthermia after catheterization and drainage of pleural effusion. 30 patients in the control group were given pleural effusion with cisplatin alone after catheterization and drainage of pleural effusion. The clinical efficacy and adverse reactions were compared between the two groups， and KPS scores were used to evaluate the quality of life of patients. Results The objective effective rates of the control of pleural effusion in the study group were significantly higher than those in the control group（87.1% vs 60.0%， P<0.05）. The overall improvement rate of quality of life was also significantly better than the control group（83.9% vs 56.7%， P<0.05）. There was no statistically significant difference in the rate of toxic reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion Thoracic hyperthermia combined with intrapleural effusion of cisplatin for chemotherapy in the treatment of advanced lung adenocarcinoma complicated with malignant pleural effusion has an exact curative effect， and the toxic reactions are mild， which can effectively improve the quality of life of patients.

[Key words] Lung adenocarcinoma； Malignant pleural effusion； Intrapleural chemotherapy； Cisplatin； Hyperthermia

惡性胸腔积液（MPE）是指胸膜原发或继发的恶性肿瘤所致的胸膜腔积液。很多恶性肿瘤均可导致MPE的产生。其中肺癌是最常见的肿瘤，约占MPE的1/3[1]。晚期NSCLC患者胸腔积液发生率可达到50%以上，其临床症状严重，预后极差[2，3]。胸腔积液需要及早控制，以改善症状、提高生活质量、延长生存。胸腔积液的治疗目前推荐以胸膜固定术、胸腔持续引流、胸腔内灌注药物等治疗为主[4-7]。研究表明胸腔灌注化疗药物能有效控制胸腔积液产生及相关症状，而热疗与胸腔热灌注化疗具有协同作用[8，9]。我科2015年1月～2017年10月共收治肺腺癌合并恶性胸腔积液患者61例，将患者分为对照组及研究组，对照组行单纯顺铂胸腔灌注化疗，研究组采取胸腔热疗联合顺铂胸腔灌注化疗的方法进行治疗，效果确切，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年1月～2017年10月我院胸部肿瘤内科收治的初诊晚期肺腺癌合并恶性胸腔积液患者61例。所有患者均经肺癌病理学和（或）细胞学诊断确诊，胸腔积液中发现肿瘤细胞，胸腔彩超检查判断胸腔积液为中等量以上（中等量胸腔积液的定义：卧位B超检查胸腔积液≥3 cm，坐位B超检查胸腔积液≥4 cm，并伴有胸闷气短等临床症状），积液量可以影像学评估。卡氏评分≥70分，预计生存期>3个月，无胸腔热疗及胸腔化疗禁忌证。按治疗不同随机分为两组：研究组31例中，男18例，女13例，年龄35～74岁，中位年龄55岁。对照组 30例中，男17例，女13例，年龄37～75岁，中位年龄54岁。两组在年龄、性别、临床特征方面无显著差异（P>0.05），具有可比性。所有患者治疗前血常规、肝肾功能及心脏功能均基本正常，自愿接受胸腔局部化疗，在接受胸腔化疗期间均不接受全身化疗。

1.2 治疗方法

两组患者B超定位后行胸腔积液置管引流术，缓慢引流胸腔积液。胸腔积液引流结束后予以生理盐水30 mL+顺铂40 mg胸腔灌注化疗，嘱患者变换体位以使化疗药物与胸膜充分接触。胸腔积液关闭3 d后再次开放引流，如果仍有积液则重复相同剂量顺铂胸腔化疗，每周用药2次，最多顺铂胸腔化疗4次；如果B超检查证实无胸腔积液时拔除导管，并定期复查了解胸腔积液的变化。研究组则在上述治疗的基础上，在胸腔灌注化疗60 min内使用NRL-002型内生场热疗系统（吉林省迈达科技有限公司生产）行胸腔深部热疗，持续时间约为40 min，热疗中全程给予心电监测。两组所有患者胸腔灌注前30 min予以昂丹司琼8 mg注射防止胃肠道反应，患者常规复查血常规及肝肾功能。

1.3 观察指标

①治疗后1个月内根据胸腔B超或胸部CT等影像学检查进行疗效评价，评价参考标准为WHO渗出液评价标准。完全缓解（CR）：胸腔积液消失维持4周以上；部分缓解（PR）：胸腔积液减少超过50%维持4周以上；稳定（SD）：胸腔积液无明显变化，或减少不超过50%，或增加不超过25%；进展（PD）：胸腔积液增加超过25%。客观有效率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%。②生活质量按Karnofsky评分标准在治疗后4周评定，减少大于10分为生活质量降低；增加或减少小于10分为生活质量稳定；KPS评分增加大于10分为生活质量改善；KPS提高20分及以上为生活质量显著改善。总改善率=显著改善率+改善率。③毒副反应根据美国国立癌症研究院制定的常见不良反应事件评价标准（CTCAE V4.0）进行评价。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后疗效比较

研究组ORR（87.1%）明显高于对照组（60.0%），并有显著性差异（χ2=5.785，P=0.016），提示局部热疗联合顺铂胸腔灌注化疗能明显提高胸腔积液的控制疗效。见表1。

2.2 两组治疗前后生活质量比较

研究组总改善率（83.9%）明显高于对照组（56.7%）（χ2=5.424，P=0.020），提示局部熱疗联合顺铂胸腔灌注化疗能明显提高患者生活质量。见表2。

2.3 两组治疗后毒副作用比较

患者均顺利完成治疗。两组患者中所出现不良反应均为I级，经对症处理后好转；两组均未出现肝肾功能损害。研究组的不良反应较对照组无明显增加（P>0.05）。见表3。

3讨论

肺癌是目前我国发病和死亡率最高的恶性肿瘤[10]，晚期初诊NSCLC患者中约10%存在恶性胸腔积液，复治患者中发生比例更高[11]，恶性胸腔积液不仅影响患者的呼吸及循环功能，同时影响抗肿瘤治疗的进行和效果[12]。目前以铂类药物为基础的联合化疗方案是治疗晚期肺癌的有效手段之一[13]。

恶性胸腹腔积液的形成机制比较复杂，主要是由于肿瘤细胞分泌物作用于毛细血管导致渗出增加，或者肿瘤直接侵犯胸膜导致体液渗出，以及肿瘤压迫使血管、淋巴管回流受阻等原因[14]。通过全身化疗控制效果往往不理想。采用胸腔灌注化疗药物治疗MPE，可增加局部药物浓度促进药物局部吸收，不良反应也比全身化疗轻，现已成为临床治疗MPE的最常用方法。顺铂由于具有分子量大、渗透力及水溶性强的特点，是胸腔内灌注化疗常用药物之一，其主要机制主要与直接接触杀灭肿瘤细胞及促进脏壁层胸膜粘连有关[15]。

1985年热疗被美国FDA 认证为继手术、放疗、化疗、生物治疗之后的第5大肿瘤治疗手段，其利用热作用及其继发效应来杀灭肿瘤细胞，主要机制与直接作用于肿瘤细胞、抑制新生血管形成、诱导肿瘤细胞凋亡以及增敏热灌注化疗有关[16-18]。近年来，热疗用于胸腔积液控制的临床应用已得到认可。研究表明，采用胸腔灌注化疗联合热疗，效果确切，毒副反应轻，且能提高患者生存质量。时红萍等[8]对19个随机对照试验共1134 例恶性胸腔积液患者进行荟萃分析，评价热疗联合胸腔灌注化疗（观察组）与单纯胸腔灌注化疗（对照组）治疗恶性胸腔积液的临床疗效和安全性，结果表明，观察组的有效率（OR=3.82，P<0.00001）和生活质量改善率（OR=3.34，P<0.00001）均高于对照组；在安全性方面，两组在胃肠道反应、骨髓抑制及胸痛发生率方面的差异无统计学意义（P>0.05）。

本次研究中，采用胸腔热疗联合顺铂胸腔灌注化疗治疗肺腺癌晚期合并恶性胸腔积液患者，结果表明，加用热疗的研究组对恶性胸腔积液控制客观缓解率为87.1%，明显高于单用药物灌注化疗的对照组60.0%，说明顺铂胸腔化疗与胸腔热疗两者疗效可能相互叠加，具有协同作用，显示出比单一治疗方案更优的抗肿瘤作用。生活质量与胸腔积液的控制密切相关，胸水控制意味症状好转，顺铂联合热疗能明显改善患者的生活质量，两组有明显的差异。这与相关研究结果相近[9，19]。热疗与胸腔灌注化疗联合治疗胸腔积液主要原理为：化疗药物在胸腔内浓度较高，联合热疗后有更多药代动力学优势，明显提高化疗对肿瘤的杀伤作用；胸腔热疗可加快组织血液循环，改善局部血液供应，增强免疫细胞免疫能力，促进恶性胸腔积液的吸收；胸腔热疗能破坏肿瘤细胞膜的稳定性而利于化疗药物的渗透和吸收；另外，由于乏氧细胞对化疗及热疗敏感性不同，热疗联合局部化疗可以优势互补、互相增敏[20，21]。本研究中两组患者治疗后出现的主要毒副反应包括骨髓抑制、消化道反应、胸痛、发热等，发生率较低，且均为Ⅰ级，毒性较低，经对症治疗均得到有效缓解，两组之间无明显差异。

综上所述，对于晚期肺腺癌合并恶性胸腔积液患者，胸腔热疗联合胸腔灌注化疗这种联合治疗模式具有较好的疗效和安全性，明显改善患者的生活质量，不良反应轻，值得在临床上推广应用。但尚需关注更多主要结局指标、开展大样本的随机对照试验进一步论证[22]。

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（收稿日期：2018-02-06）