刘晓萍，崔潞萍，房丽华

山西省人民医院风湿免疫科，山西太原 030001

原发性胆汁性肝硬化 （Primary biliary cirrhosis，PBC）是一种慢性进行性胆汁淤积性自身免疫性肝病，主要临床症状有皮肤瘙痒、乏力、黄疸等，其发病高峰期为40～60岁，以中老年女性多见，组织学上可见小叶间胆管的非化脓性炎症。 血清中可有多种自身抗体产生，该病的特异性表现以抗线粒体抗体（mitochondrialauto-antibodies，AMA）的出现为特征，特别是抗 M2型线粒体抗体（AMA-M2）升高。在 PBC患者中 AMA阳性率可高达 95%～98%[1]，可作为PBC诊断的重要指标。但PBC发病初期，往往没有临床症状或者没有特异性症状，不容易引起患者和医生的重视，常进展到肝硬化等疾病晚期才被鉴定出来，此时已经错过了最佳治疗时机。所以，PBC的早期诊断对于控制该病非常重要。既然抗线粒体抗体M2亚型升高是PBC的特征性表现，那么是否检测此抗体能早期提示疾病的发生呢。该研究分析了2015年1—12月的9 137名体检者自身抗体 AMA-M2，也分析了PBC的患病率和潜在患病风险，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择山西省人民医院体检者9 137名，其中男5 326 名，女 3 811 名，年龄 18～80 岁，平均（41.83±11.5）岁。所选体检者经伦理委员会批准，经体检者知情同意。

1.2 实验方法

收集记录体检者的性别、年龄、身高、体重、个人史、既往史及临床表现；采用德国欧蒙实验诊断公司的 Anti-M2-3E-ELISA （IgG）试剂盒对体检者进行AMA-M2筛查(正常值≤25 RU/mL)；使用日本奥林巴斯公司全自动生化分析仪检测血清生化指标：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷草转氨酶(AST)、血清γ谷氨酰转肽酶(GGT)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、血糖、血尿酸；腹部彩超。

1.3 诊断标准

根据2009年美国肝脏病协会制订的PBC诊断新指南[2]，排除标准：①肝内外局灶性病变或梗阻；②原发性硬化性胆管炎或自身免疫性肝炎；③病毒性、酒精性、药物性或与妊娠相关性肝病；④合并其他自身免疫性疾病（干燥综合征除外）；⑤系统性疾病累及肝脏。

1.4 统计方法

利用SPSS 17.0统计学软件分析数据，计数资料用率表示，进行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现

10例确诊为PBC（诊断时均排除以上所述几种干扰项）患者临床表现均不典型，主诉易疲劳、乏力、周身瘙痒等，无明显黄疸、蜘蛛痣、腹腔积液等症状。

2.2 抗线粒体抗体-M2值

共检出209例AMA-M2阳性患者，确诊10例PBC 患者中 AMA-M2＞800 RU/mL；2例 600 RU/mL＜AMA-M2＜800 RU/mL，1例合并脂肪肝，1例合并高甘油三酯血症，其余均为25 RU/mL＜AMA-M2＜100 RU/mL均合并脂肪肝、慢性胆囊炎、胆结石、饮酒史等。

2.3 肝功能检查结果

该课题不足之处在于体检人群均未检测碱性磷酸酶(AKP)。10例PBC患者中2例ALT升高，但均未超出2倍，AST均正常；2例GGT超出10倍，2例超出3倍，4例均低于2倍，2例正常值。腹部彩超均未见肝硬化、胆管扩张或梗阻。见表1。

2.4 PBC患病的性别差异

在9137名普通健康体检者中，检出AMA-M2阳性有209例，诊断时均排除以上所述几种干扰项，有10例为 PBC，患病率是 109.44/105。男性PBC患病率低于女性，两者差异有统计学意义 （χ2=5.038，P＜0.05）。 见表2。

表1 10例患者的肝功能

表2 PBC患病的性别差异

3 讨论

原发性胆汁性肝硬化 （primary biliary cirrhosis，PBC）是一种原因不明，以肝内中、小胆管慢性进行性非化脓性炎症损伤为特征，以肝内胆汁淤积为主要临床表现，最终可导致肝纤维化和肝硬化的疾病[1]。中年以上女性常发生该病，一般情况下病情进展缓慢，但生存率较同性别、同年龄人群低。对该病的患病率报道在西方国家比较多，约为 1.9～40.2/10万，年发病率约为0.39～1.5/10万，患病率逐年上升[2-4]。抗线粒体抗体 M2亚型 （anti-mitochondrial antibody-M2，AMAM2）是 PBC的重要血清学指标，国外学者早在1996年即有PBC患者临床症状出现前若干年，血清中就已经存在抗线粒体抗体M2型 (AMA-M2)抗体的报道，国内报道较晚并缺乏流行病学资料。我国对该病的报道也明显增加，因为我国对PBC提高了重视度，以及普及了新型高特异性自身抗体检测。Liu H等[5]报道中国南方人群中PBC的总体患病率达49.2/10万人，其中40岁以上的女性患病率约为普通人群的3倍，达155.8/10万人。而姜小华等[6-7]筛查了 5 011名体检人群患PBC特异性抗体 AMA-M2，结果表明该指标在体检人群中的阳性率达0.16%，确诊病例有3例，病率为60/10万。贵州省人民医院对11 024名体检患者进行了AMA-M2结果分析，显示PBC的患病率为99.78/10万，均无任何临床症状[8]。

2009年，欧洲国家和美国相继修订了PBC诊断指南，如果符合下列标准中的两项则PBC的诊断即可成立：①血清抗线粒体抗体(AMA-M2)阳性；②胆汁淤积的生物化学证据（主要碱性磷酸酶(ALP)升高）；③存在非化脓性胆管炎及肝内小胆管破坏的组织学证据。对于病程早期的PBC诊断，更多的需要依据实验室生化和AMA-M2的检测，其中血清转氨酶、转肽酶、IgM和AMA-M2有较大的诊断意义，肝穿刺组织病理检查对确诊该病更具有重要性。对于病程较晚的患者，结合临床表现和实验室检查结果，多数患者的诊断可以确立，少数患者可能需要肝病理组织学检查的帮助。简化了PBC诊断流程，并强调了实验室检测[9]。

抗线粒体抗体 M2亚型（anti-mitochondrial antibody-M2，AMA-M2）是 PBC的重要血清学指标，根据靶抗原不同分类，抗线粒体抗体的 9个亚型中只有AMA-M2为 PBC特异性抗体[10]，通过检测AMA-M2可以对PBC进行诊断和鉴别诊断，在PBC患者中AMA阳性率可高达 95%～98%。AMA-M2存在于PBC发病进程中的每个时期,有学者认为当AMA-M2亚型抗体高效价时，确诊PBC不再需要肝活检组织病理诊断[9]。PBC早期AMA-M2常为低效价，随着病情进展，AMA可逐渐升高，但其效价高低与疾病严重度或预后不相关。有研究表明，在有临床症状、生化指标和组织学特征变化前几年甚至十几年，PBC患者就可产生 AMA-M2抗体[11]。

PBC患者疲劳是最常见的症状，但没有特异性。皮肤瘙痒是较疲乏更为特异的症状，可为局部或全身性，通常白天呈间歇性，晚间较重。病因尚不清楚，可能与胆汁淤积、血清高组织胺水平、内源性鸦片类物质的释放有关[12]。

PBC临床分为四期，一期为肝功能正常无症状期，一般仅为血清AMA阳性，体格检查及实验室相关检测未发现异常指标，但这也应该引起高度重视。国外学者报道的29例无症状AMA阳性患者，平均随访18年后结果显示83%出现肝功能异常，76%出现疲劳和皮肤瘙痒[11]。二期为肝功能异常期，以胆汁淤积为主，表现为碱性磷酸酶 (ALP)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)以及5-核苷酸酶升高，而血清转氨酶一般轻度升高，很少超过正常值5倍以上。处于此期的患者常规体检中发现肝功能异常进一步检测AMA抗体而得以诊断。三期为临床症状期，该期患者出现典型症状，此期症状复杂，传统认为主要为疲劳和皮肤瘙痒。四期为失代偿期，特征性表现为黄疸、肝性脑病、腹水等。目前对于原发性胆汁性肝硬化的治疗多采用对症及支持疗法，糖皮质激素可减轻瘙痒和改善生化指标，但不能改善肝脏病理组织学和患者预后；熊去氧胆酸是目前唯一有效的药物。由于PBC患者早期无特异临床表现，因此早期检测AMA抗体，对控制病情迁延及防止误诊漏诊意义重大，可有效提高患者生活质量，减轻痛苦及负担，延长寿命。

访研究结果显示，PBC患病率为 109.44/105；其中男 4例，患病率为75.16/105；女6例，患病率为157.43/105；以女性多见。 平均年龄（41.83±11.5）岁，40岁以上女性患病率较高。对10例患者进行随访，并无任何临床症状。有意思的是，在对于10例确诊病例进行常规抗核抗体谱筛查时，1例女性患者出现抗SSA、抗SSB抗体阳性，进一步检查后诊断：干燥综合征（Primary Sjogren syndrome）合并 PBC。pSS 是一种主要累及外分泌腺，尤其是唾液腺及泪腺为主的慢性炎症性自身免疫性疾病，临床上可出现眼干、口干、猖獗性龋齿等多种表现，pSS病情进展缓慢，血清中可出现多种自身抗体，主要为抗SSA抗体阳性和(或)抗SSB抗体阳性。PBC与pSS均为发生在上皮细胞的自身免疫性疾病，文献[13]表明，PBC合并 SS的几率高达80%。PBC与SS在临床上常同时出现，是一种疾病的不同临床表现还是PBC与SS的都存在。有研究表明，虽然 PBC合并PSS患者体内也产生了抗 SSA抗体，但其针对抗原表位明显不同，PBC合并PSS患者抗原表位位于AA228～245，而单纯 PSS患者位于AA153～245[14]。因出现此1例患者的特殊状况不属于访研究范畴，故不再进一步赘述，是否两者疾病有相关性，可作为访研究的延伸课题进一步观察。访研究不足之处在于体检人员未检测AKP，研究组成员今后的工作中以更正。

由于PBC在发病初期通常没有临床症状或者症状没有特异性，对于PBC也不了解，不容易引起患者和医生的重视，直到鉴定时常进展到肝硬化等疾病晚期，错过了最佳治疗时机。该文章对体检人群中进行大样本的肝功能（ALT、AST、γ-GGT）、AMA-M2 抗体检测，实现对PBC的早期筛查及诊断。若在常规肝功能筛查时，也能检测AMA-M2抗体，能够早期发现及早期干预PBC疾病。如果能早期诊断PBC，其预后也会明显改善。AMA-M2检测的成本效益分析也为政府将AMA-M2抗体检测纳入常规肝功能检测项目中提供数据支持。