张书凡 罗煜凡 吴丹红

摘 要 脑小血管病是一组与年龄相关的、涉及多种病因导致的多种病理学过程的疾病，已知与认知功能障碍关系密切，但影响认知功能的具体机制及结果尚未完全明确。本文介绍脑小血管病的概念、分类及其与认知功能障碍的关系，以期为进一步研究捋清思路。

关键词 脑小血管病 认知功能障碍 痴呆症

中图分类号：R749.13； R743.9 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）17-0009-04

Cerebral small vessel disease and cognitive impairment*

ZHANG Shufan， LUO Yufan， WU Danhong**

（Department of Neurology， Shanghai 5th Peoples Hospital， Fudan University， Shanghai 200240， China）

ABSTRACT Cerebral small vessel disease （CSVD） is a group of age-related disease that involves in multiple pathological processes caused by multiple pathologies. It is known that it has a close relationship with cognitive function. At present， the specific mechanism and result of CSVD affecting cognitive function are not yet fully understood. This article reviews the existing concepts and classification of CSVD and indicates the relationship between cognitive impairments with CSVD so as to provide ideas for further research.

KEy WORDS cerebral small vessel disease； cognition impairment； dementia

随着我国人口老龄化加剧，老年性疾病影响突出。认知功能障碍（轻度认知功能障碍至痴呆症）是老年性疾病的重要表现之一。据估计，我国≥65岁老年人口中痴呆症患者的数量在以每年5% ～ 7%的速率增加，认知功能障碍也成为医学研究的热点[1]。在导致认知功能障碍的病因中，血管性因素最为常见，除颅内大血管病变外，脑小血管病也可导致不同方面、不同程度的认知功能障碍。至今对脑小血管病与认知功能障碍关系的研究很多，但尚未有明确定论[2]。总结既往研究成果，捋清思路，对明确脑小血管病的诊断、治疗、预后以及早期干预与脑小血管病相关的认知功能障碍具有重要意义。

1 脑小血管病的定义和分类

脑小血管病是指累及包括颅内小动脉、微动脉、小静脉、毛细血管等在内的一组疾病，其起病隐匿、进展缓慢，临床上可表现出急性脑梗死或出血相关的神经功能缺损，更多的则表现为患者日常活动能力下降、认知功能障碍、步态异常、情绪障碍、括约肌功能异常和假性球麻痹等慢性症状，疾病终末期时可致发生痴呆症，亦可增加缺血性卒中的复发风险或扩大脑出血血肿[3-4]。脑小血管病涉及的脑小动脉主要包括蛛网膜下腔大、中动脉的终末分支和脑深部实质的穿支动脉，涉及的静脉则多为近侧脑室旁的小静脉[3]。

按病因分类，脑小血管病可分为动脉硬化性小血管病、散发的淀粉样血管病、遗传性小血管病（常见的有伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病、线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及卒中样发作、法布里病等）、炎症性小血管病、感染性小血管病、放射性小血管病和静脉胶原病等[5]。

脑小血管病的临床表现复杂多样，其神经影像学的特征性表现对诊断有一定的价值。根据影像学表现，脑小血管病可分为近期皮质下小梗死、假定血管源性的腔隙灶、假定血管源性的白质高信号、血管周围间隙、脑微出血和脑萎缩6类[6]。

2 轻度认知功能障碍（mild cognition impairment， MCI）和痴呆症概述

MCI是一种以记忆损害为特征且其症状无法被其他神经系统疾病所解释的精神疾病，临床表现介于正常老龄化和痴呆症之间，可不影响患者的社会活动和日常生活能力。MCI可分为遗忘型和非遗忘型两类，遗忘型MCI包括伴记忆障碍的单一领域型MCI、伴记忆障碍的多领域型MCI，非遗忘型MCI则包括无记忆障碍的单一领域型MCI和无记忆障碍的多领域型MCI[7]。

痴呆症是一种综合征，临床上表现为后天的智力功能的持续性障碍，诊断须具备以下精神活动中的至少3项出现障碍：言语、记忆力、视空间功能、情绪、人格和认知功能（抽象思维、计算能力、判断能力和执行能力）等。按照病变部位，痴呆症可分为皮质性痴呆症、皮质下痴呆症、皮质性和皮质下混合性痴呆症以及其他痴呆症4类。对老年人痴呆症，按照常见的病因可简单分为可治性痴呆症和难治性痴呆症两类，可治性痴呆症由病因较清楚的不属于神经系统退行性疾病的脑部疾病引起，病因包括脑外傷、脑部占位性疾病、慢性硬膜下血肿、代谢障碍和中毒等，难治性痴呆症则主要指阿尔茨海默病（Alzheimers disease， AD）[8]。全世界每年新增痴呆症病例约460万人，10% ～ 15%的MCI会进展为痴呆症[9]。有研究显示，2/3的AD患者由MCI进展而来[10]。早期识别和干预MCI可有效延缓其向痴呆症进展。鉴于对中晚期痴呆症的治疗效果不佳，识别和诊治MCI成为痴呆症防控策略中不可或缺的关键一步。

3 不同类型的脑小血管病与认知功能障碍的相关性

3.1 近期皮质下小梗死、假定血管源性的腔隙灶与认知功能障碍

近期皮质下小梗死是指影像学检查显示有1条穿支动脉供血区域的近期梗死，且患者近期伴有相应的综合征表现。这类梗死在MRI的轴位剖面上，梗死灶的直径常<15 mm；在MRI的冠状位和矢状位剖面上，梗死灶的直径有时>20 mm。假定血管源性的腔隙灶一般呈圆形或卵圆形，MRI显示直径为3 ～ 15 mm，分布于皮质下，与脑脊液信号相同，是一类陈旧性病灶。28% ～ 94%的近期皮质下小梗死最终会演变成腔隙灶[4， 6， 11-12]，可见近期皮质下小梗死与假定血管源性的腔隙灶关系密切，腔隙灶直径小于近期皮质下小梗死灶的直径可能为病灶老化萎缩所致。

“Nun”研究显示，腔隙性梗死可增加痴呆症的风险[13]。“鹿特丹筛查”研究也显示，新发腔隙性梗死可使痴呆症风险增加1倍以上，且主要损害患者的总体认知功能和精神运动速率[14]。一项前瞻性的队列研究显示，脑小血管病变和颈动脉狭窄都与痴呆症的发生有关，而脑小血管病变对痴呆症发生的影响较大血管病变更为显著[15]。最近完成的一项随访5年的前瞻性研究显示，腔隙性梗死可用于预测认知功能下降[16]。“LADIS”研究共纳入了633例患者，横断面分析发现，不同位置的腔隙性梗死所损害的认知功能域也不同，其中位于丘脑的腔隙性梗死可使患者的《简易精神状态检查》（MiniMental State Examination， MMSE）评分降低并损害脑的信息处理速率、运动控制和执行能力，位于壳核、苍白球的腔隙性梗死则主要损害记忆功能，而位于内囊、脑叶白质和尾状核等的腔隙性梗死对认知功能的影响不明显[17]。腔隙性梗死灶引起认知功能障碍的机制可能是其损害了皮层-皮层下通路，由此破坏了支撑执行功能和信息处理等过程的分布式网络[18]。

3.2 假定血管源性的白质高信号与认知功能障碍

假定血管源性的白质高信号也就是既往所说的脑白质疏松、白质病变、脑白质高信号等，是大脑皮层、皮质受损后在影像学上的表现，现用术语更加准确，强调了血管源性，排除了由其他原因导致的白质病变。白质高信号在MRI T2加权像上表现为高信号，在MRI T1加权像上则表现为等低或低信号。“LADIS”研究即已发现，白质高信号与整体认知功能下降有关[19]。Silbert等[20]对181人追踪随访19.6年后发现，白质高信号的逐步增加可最终影响认知功能，其中134人进展为MCI，从正常进展为MCI的转折点约为10.6年，转折点后白质高信号的年增加速率较转折点前更快。一项前瞻性的队列研究比较了入组患者基线和随访4年后的MRI检查结果和认知功能评分，结果显示基线皮质下白质高信号和室周白质高信号逐渐增加都与执行功能下降有关[21]，而白质高信号逐渐增加可能较未逐渐增加的基线白质高信号对认知功能下降的影响更大[22]。荟萃分析显示，白质高信号逐渐增加与认知功能下降有关，尤以对注意力和执行功能的影响最为显著[23]。最新研究亦显示，广泛的白质高信号与注意力、记忆、社会认知和主观认知等认知能力损害都有关[24]。

白质高信号对AD也有影响，其可能是AD的危险因素且可加快AD的进展。白质高信号患者在出现较少的β-淀粉样蛋白沉积时即可发生MCI和痴呆症[25]。但对白质高信号在MCI和AD发生中的影响机制仍需进行更多的研究。白质高信号损害认知功能可能与脑网络被破坏、皮层结构损坏有关。研究发现，在双侧额颞叶，白质高信号较强部位的皮质萎缩；在大脑近中心结构区域，白质高信号部位的皮质变厚[26]。还有研究发现，认知功能障碍可能与血脑屏障被破坏有关，血脑屏障被破坏后可加剧白质高信号导致的认知功能下降[27]。

3.3 脑微出血与认知功能障碍

在颅脑MRI T2加权梯度回声或磁敏感加权序列图像上，脑微出血表现为低信号，可位于皮质-皮质下交界处、深部灰质、白质、脑干和小脑等部位，直径通常为2 ～ 5 mm，有时可达10 mm，但在MRI T1、MRI液体衰减反转恢复序列或CT图像上则无显示[6]。探讨脑微出血与认知功能障碍关系的研究很多，其中“鹿特丹筛查”研究发现，多发的脑微出血、尤其是脑深部微出血可增加未来发生痴呆症的风险；一项日本研究显示，脑微出血可导致患者MMSE评分下降；中国台湾的“I-LAN”研究则显示，严格的脑叶微出血可导致执行功能和脑信息处理速率下降，且脑微出血与视网膜疾病有关[28]。最近的“AGES”研究也显示，脑内出现≥3个微出血灶可增加所有类型痴呆症发生的风险，对记忆和脑信息处理速率的影响最为显著[29]。脑深部微出血和混合型脑微出血更易导致记忆力下降，脑叶微出血则主要影响脑信息处理速率。

关于脑微出血影响认知功能的机制，目前尚无定论。既往研究发现，高血压性脑小血管病可导致脑深部微出血，脑小血管的淀粉样变可导致脑叶微出血[29]，可见脑微出血可能是通过血管因素和神经退行性改变共同影响认知功能的，机制推测为脑微出血破坏了脑内结构，尤其是损害了皮质与皮质下的功能连接，而脑微出血病灶周围的神经元功能也受到了影响。导致脑微出血的高危因素本身亦可导致脑小血管淀粉样变或脑小动脉狭窄、灌注不足并继而发生缺血性改变，最终引起认知功能下降[28]。

3.4 血管周围间隙与认知功能障碍

这里所说的血管周围间隙是特指穿过灰質或白质且走向与脑血管一致的充满液体的脑血管周围间隙。在所有影像学图像上，这种间隙的信号强度都表现为与脑脊液的信号强度相同。血管周围间隙在与血管走向平行的层面上呈线性，在与血管走向垂直的层面上呈圆形或卵圆形，直径一般≤3 mm。血管周围间隙与假定血管源性的腔隙灶的鉴别方法为：血管周围间隙的直径通常≤3 mm，且在MRI T2加权或MRI液体衰减反转恢复序列图像上仍表现为低信号，除非间隙跨越了白质高信号区[6]。

血管周围间隙的形成可能与脑脊液排除障碍有关，基底节区的血管周围间隙与动脉粥样硬化有关，半卵圆中心区的血管周围间隙与淀粉样变有关[30]。研究发现，半卵圆中心区的血管周围间隙增加可增加AD发生的风险，基底节区的血管周围间隙增加则对皮层下血管性认知功能障碍有预测价值[30]。有研究显示，血管周围间隙扩大与认知功能障碍有关[31-32]，机制可能是血管周围间隙阻碍了脑内有害物质的清除[5]。但在最近完成的一项研究中，经规范化鉴别腔隙性梗死与血管周围间隙并对入组患者进行5年随访后发现，血管周围间隙并不是认知功能下降的预测因素[16]。因此，有关血管周围间隙与认知功能障碍的关系仍有待进一步研究并予以明确。

3.5 其他类型的脑小血管病与认知功能障碍

脑萎缩是指与特定的脑局灶性损伤如脑外伤、梗死、出血、手术等无关的脑容积减少[6]。队列研究发现，进展性的脑萎缩与认知功能下降有关[33]。后部皮层萎缩可导致视空间和视觉感知障碍，但对记忆力无明显影响，临床表现类似于早期AD，诊断时需注意鉴别[34]。另一项研究显示，额颞部灰质体积、海马体萎缩程度和全脑萎缩程度都与听觉和记忆力减退有关，海马体萎缩程度还与执行功能下降有关[35]。生物学标志物研究发现，血清高同型半胱氨酸和尿酸水平都与脑萎缩有关，其中高尿酸水平可能导致白质萎缩及认知功能障碍[36-37]。

皮层下微梗死是新发现的一种脑小血管病的影像学表现，其发现得益于高场强7 T MRI的发明。7 T MRI可检出皮层下微梗死灶[5]，但至今对皮层下微梗死及其对认知功能影响的研究都還不多。

4 脑小血管病与AD的相关性

脑小血管病导致的认知功能障碍属于血管性认知功能障碍，由脑小血管病变引起，脑大血管病变也可引起认知功能障碍[5]。AD的病理学基础为β-淀粉样蛋白沉积和神经纤维缠结[38]。部分痴呆症实为血管性认知功能障碍和AD兼具的混合型痴呆症。脑小血管病与AD在病理学特征、影像学表现和临床表现方面都有重叠。β-淀粉样蛋白沉积的脑血管病既是脑小血管病，又是AD的病理学改变之一，与脑叶微出血和半卵圆中心区的血管周围间隙都有关[29-30]。一项横断面研究显示，AD患者多合并有脑小血管病，且与单纯脑小血管病患者相比，AD患者脑内的大血管和小血管病变都更严重[38]。然而，对脑小血管病与AD之间是否存在因果关系或互生关系仍需进行进一步的研究。

5 结语

脑小血管病是一组疾病的统称，是认知功能障碍的常见致病因素，其每种类型都与认知功能障碍有关。目前，有关脑小血管病与认知功能障碍的确切关系还无定论，对脑小血管病引起认知功能障碍的机制也未完全了解。明确由正常到脑小血管病、再到认知功能障碍的疾病进展过程以及脑小血管病导致认知功能障碍的机制对找到控制脑小血管病危险因素的方法、确定干预危险因素的时机乃至最终预防和治疗认知功能障碍都具有重要的临床意义。

参考文献

[1] Song Y， Wang J. Overview of Chinese research on senile dementia in mainland China [J]. Ageing Res Rev， 2010， 9（Suppl 1）： S6-S12.

[2] Bos D， Wolters FJ， Darweesh SKL， et al. Cerebral small vessel disease and the risk of dementia： a systematic review and meta-analysis of population-based evidence [J/OL]. Alzheimers Dement， 2018， pii： S1552-5260（18）30129-8.[2018-05-23]. doi： 10.1016/j.jalz.2018.04.007.

[3] Pantoni L. Cerebral small vessel disease： from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges [J]. Lancet Neurol， 2010， 9（7）： 689-701.

[4] 中华医学会神经病学分会， 中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国脑小血管病诊治共识[J]. 中华神经科杂志， 2015， 48（10）： 838-844.

[5] 魏文石， 宿映. 脑小血管病与认知功能障碍[J]. 重庆医科大学学报， 2017， 42（6）： 643-647.

[6] 徐群. 脑小血管病影像标志共识指南解读[J]. 神经病学与神经康复学杂志， 2016， 12（1）： 17-23.

[7] 梁小妞， 罗剑锋， 郭起浩， 等. 轻度认知功能障碍筛查量表研究进展[J]. 中国临床神经科学， 2014， 22（6）： 704-710.

[8] 王新德. 老年人痴呆的定义分类诊断和鉴别诊断[J]. 中华老年医学杂志， 2005， 24（1）： 5-6.

[9] Ferri CP， Prince M， Brayne C， et al. Global prevalence of dementia： a Delphi consensus study [J]. Lancet， 2005， 366（9503）： 2112-2117.

[10] Petersen RC. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity[J]. J Intern Med， 2004， 256（3）： 183-194.

[11] Potter GM， Doubal FN， Jackson CA， et al. Counting cavitating lacunes underestimates the burden of lacunar infarction [J]. Stroke， 2010， 41（2）： 267-272.

[12] Moreau F， Patel S， Lauzon ML， et al. Cavitation after acute symptomatic lacunar stroke depends on time， location， and MRI sequence [J]. Stroke， 2012， 43（7）： 1837-1842.

[13] Snowdon DA， Greiner LH， Mortimer JA， et al. Brain infarction and the clinical expression of Alzheimer disease. The Nun Study [J]. JAMA， 1997， 277（10）： 813-817.

[14] Vermeer SE， Prins ND， den Heijer T， et al. Silent brain infarcts and the risk of dementia and cognitive decline [J]. N Engl J Med， 2003， 348（13）： 1215-1222.

[15] Kitagawa K， Miwa K， Yagita Y， et al. Association between carotid stenosis or lacunar infarction and incident dementia in patients with vascular risk factors [J]. Eur J Neurol， 2015， 22（1）： 187-192.

[16] Benjamin P， Trippier S， Lawrence AJ， et al. Lacunar infarcts， but not perivascular spaces， are predictors of cognitive decline in cerebral small-vessel disease [J]. Stroke， 2018， 49（3）： 586-593.

[17] Benisty S， Gouw AA， Porcher R， et al. Location of lacunar infarcts correlates with cognition in a sample of non-disabled subjects with age-related white-matter changes： the LADIS study [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry， 2009， 80（5）： 478-483.

[18] Benjamin P， Lawrence AJ， Lambert C， et al. Strategic lacunes and their relationship to cognitive impairment in cerebral small vessel disease [J/OL]. Neuroimage Clin， 2014， 4： 828-837 [2018-05-23]. doi： 10.1016/j.nicl.2014.05.009.

[19] van der Flier WM， van Straaten EC， Barkhof F， et al. Small vessel disease and general cognitive function in nondisabled elderly： the LADIS study [J]. Stroke， 2005， 36（10）： 2116-2120.

[20] Silbert LC， Dodge HH， Perkins LG， et al. Trajectory of white matter hyperintensity burden preceding mild cognitive impairment [J]. Neurology， 2012， 79（8）： 741-747.

[21] Uiterwijk R， Staals J， Huijts M， et al. MRI progression of cerebral small vessel disease and cognitive decline in patients with hypertension [J]. J Hypertens， 2017， 35（6）： 1263-1270.

[22] Moon SY， de Souto Barreto P， Chupin M， et al. Associations between white matter hyperintensities and cognitive decline over three years in non-dementia older adults with memory complaints [J]. J Neurol Sci， 2017， 379： 266-270.

[23] Kloppenborg RP， Nederkoorn PJ， Geerlings MI， et al. Presence and progression of white matter hyperintensities and cognition： a meta-analysis [J]. Neurology， 2014， 82（23）： 2127-2138.

[24] Kynast J， Lampe L， Luck T， et al. White matter hyperintensities associated with small vessel disease impair social cognition beside attention and memory [J]. J Cereb Blood Flow Metab， 2018， 38（6）： 996-1009.

[25] van den Berg E， Geerlings MI， Biessels GJ， et al. White matter hyperintensities and cognition in mild cognitive impairment and Alzheimers disease： a domain-specific metaanalysis [J]. J Alzheimers Dis， 2018， 63（2）： 515-527.

[26] Tuladhar AM， Reid AT， Shumskaya E， et al. Relationship between white matter hyperintensities， cortical thickness， and cognition [J]. Stroke， 2015， 46（2）： 425-432.

[27] Hainsworth AH， Minett T， Andoh J， et al. Neuropathology of white matter lesions， blood-brain barrier dysfunction， and dementia [J]. Stroke， 2017， 48（10）： 2799-2804.

[28] Charidimou A， Werring DJ. Cerebral microbleeds and cognition in cerebrovascular disease： an update [J]. J Neurol Sci， 2012， 322（1-2）： 50-55.

[29] Ding J， Siguresson S， Jónsson PV， et al. Space and location of cerebral microbleeds， cognitive decline， and dementia in the community [J]. Neurology， 2017， 88（22）： 2089-2097.

[30] Banerjee G， Kim HJ， Fox Z， et al. MRI-visible perivascular space location is associated with Alzheimers disease independently of amyloid burden [J]. Brain， 2017， 140（4）： 1107-1116.

[31] Riba-Llena I， Nafría C， Mundet X， et al. Assessment of enlarged perivascular spaces and their relation to target organ damage and mild cognitive impairment in patients with hypertension [J]. Eur J Neurol， 2016， 23（6）： 1044-1050.

[32] Maclullich AM， Wardlaw JM， Ferguson KJ， et al. Enlarged perivascular spaces are associated with cognitive function in healthy elderly men [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry， 2004， 75（11）： 1519-1523.

[33] Fletcher E， Gavett B， Harvey D， et al. Brain volume change and cognitive trajectories in aging [J]. Neuropsychology， 2018， 32（4）： 436-449.

[34] Li J， Wu L， Tang Y， et al. Differentiation of neuropsychological features between posterior cortical atrophy and early onset Alzheimers disease [J/OL]. BMC Neurol， 2018， 18（1）： 65 [2018-05-23]. doi： 10.1186/s12883-018-1068-6.

[35] Aljondi R， Szoeke C， Steward C， et al. A decade of changes in brain volume and cognition [J/OL]. Brain Imaging Behav， 2018 May 9 [2018-05-23]. doi： 10.1007/s11682-018-9887-z.

[36] Tan B， Venketasubramanian N， Vrooman H， et al. Homocysteine and cerebral atrophy： the epidemiology of dementia in Singapore study [J]. J Alzheimers Dis， 2018， 62（2）： 877-885.

[37] Verhaaren BF， Vernooij MW， Dehghan A， et al. The relation of uric acid to brain atrophy and cognition： the Rotterdam Scan Study [J]. Neuroepidemiology， 2013， 41（1）： 29-34.

[38] Arvanitakis Z， Capuano AW， Leurgans SE， et al. Relation of cerebral vessel disease to Alzheimers disease dementia and cognitive function in elderly people： a cross-sectional study[J]. Lancet Neurol， 2016， 15（9）： 934-943.