李双双，蒋成英，付 丽

（天津医科大学肿瘤医院乳腺病理研究室，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，乳腺癌防治教育部重点实验室，天津300060）

乳腺原发性腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma,ACC）是一种特殊组织学类型的乳腺癌，约占所有乳腺恶性肿瘤的0.1%[1-2]。ACC最初在涎腺肿瘤中是较常见的组织学类型，曾经被Billroth命名为圆柱瘤（cylindroma）[3]，1945 年由 Geschickter首次将其命名为腺样囊性基底细胞癌（adenocystic basal cell carcinoma）[4]。文献显示国外ACC患者多为女性，其中位发病年龄为60岁[5]，也有青春期男、女性发病的报道[6-7]，临床表现常为单个乳腺实性肿物，多个的较少见[8-9]，肿物在双侧乳房发生率均等且多发生于外上象限[2]、乳晕下或中央区域[10]，约有14%的患者出现局部疼痛[11]，肿物最大径为0.1～16.0 cm，平均直径为2.1 cm[2]，多数为T1～T2期。组织学亚型中筛状型最常见，由腺上皮性肿瘤细胞和肌上皮性肿瘤细胞共同组成含真假腺腔的癌巢。乳腺ACC的免疫表型大多数为三阴型,即ER、PR、HER2表达阴性[12]，但其Ki-67表达比较低，约为5%～15%[13]，其淋巴结的转移率仅为5.1%[5]，局部复发及远处转移较罕见，预后好[2]。在目前的精准医疗时代，针对三阴型乳腺ACC的治疗，国外大多采用保乳手术或单纯乳腺切除的保守治疗方法[14-17]，而国内对其诊治还不统一。因此，本文总结了天津医科大学肿瘤医院单中心诊治的27例乳腺原发性ACC患者，对手术标本进行免疫组化染色，结合相关文献对其临床病理学特征、治疗及预后情况进行分析，以加强对ACC的认识，为国内ACC诊疗提供经验帮助。

1 资料与方法

1.1 入组患者 选取1996年6月-2013年8月天津医科大学肿瘤医院乳腺中心收治，经病理诊断为乳腺ACC的病例27例。

1.2 研究方法 整理总结27例ACC患者的临床、病理学资料及预后相关信息并进行统计分析。所有手术标本均经4%中性甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚切片HE染色及光镜观察。挑选一例淋巴结癌转移的蜡块进行免疫组化染色，采用Envision两步法，所用一抗有 CD117、p63、CK5/6、SMA、Ki-67（均来自北京中杉金桥生物技术有限公司）。

1.3 生存分析 从患者手术日开始计算，随访日期截止到2016年4月1日。

2 结果

2.1 临床表现 27例乳腺ACC患者中，女性26例，男性1例。患者中位年龄54岁（39～79岁），女性患者中绝经后患者16例，绝经前患者10例。27例患者首发症状均为乳房肿物，其中10例患者伴有肿物处刺痛。肿物位于右侧乳腺15例，左侧乳腺12例。肿物位于象限依次为外上11例、中上6例、内上5例、中下2例、乳晕区1例、内下1例、外下1例。2.2 病理诊断 所有病例均经两位高级病理诊断医师诊断，27例ACC病例中24例为纯型ACC，其余3例为混合型（1例伴浸润性导管癌非特殊型，1例伴实性型导管原位癌，1例伴神经内分泌癌）。大体形态：肿瘤平均最大径为 2.5 cm（1.2～9.5 cm），边界较清晰，肿物切面灰白色或棕黄色，可见微囊样改变，质地中等或者稍硬。病理学分期：21例本院手术患者均无远处转移，仅有1例出现腋窝淋巴结转移（3/13），病理学分期依次为pT2N0M0 11例、pT1N0M0 8例、pT3N0M0者1例，pT2N1M0者1例,余6例为肿物在外院切检，本院追加根治术标本内未见癌组织残留、局部淋巴结及远处无转移，病理学分期为pTxN0M0。镜下表现及免疫标记：显微镜下观察21例本院手术的病例中14例为筛状型，5例为管状型，1例为实性型伴神经内分泌癌，1例为筛状型伴浸润性导管癌非特殊型。ACC癌巢主要由腺上皮性和肌上皮性两种肿瘤细胞构成，腺上皮性肿瘤细胞构成的真腺腔管腔小，数量少，CD117、EMA、CEA等上皮性标记物染色阳性。肌上皮性肿瘤细胞构成的假腺腔形状大小不一，大多呈圆形或类圆形，p63、SMA、Vimentin等间质细胞标记染色阳性，假腺腔内的基膜IV型胶原染色阳性（图1）。分子分型：如表1所示，21例病例中纯型ACC 19例，其中三阴型17例，Luminal A型2例，ER、PR阳性率均为5.3%，Ki-67均值为23.2%（淋巴结转移患者的Ki-67值为40%），HER-2均为阴性。

2.3 治疗情况 本组27例患者入院后，有4例行乳腺癌根治术，19例接受仿根治术甲（保留胸大肌和胸小肌），1例接受仿根治术乙，2例行保乳术+腋窝淋巴结清扫，1例行区段切除。手术后有3例患者未接受任何辅助治疗，有24例行术后辅助化疗，24例患者化疗后，其中2例接受放射治疗，1例接受生物治疗，1例接受内分泌治疗。

图1 乳腺ACC淋巴结转移病例的免疫组化图（SP×200）Fig 1 IHC pictures of the case with lymph node metastasis

表1 21例乳腺ACC的病理组织学分型及分子表型Tab 1 Pathological and molecular typing of 21 breast ACC cases

2.4 随访结果 27例患者随访期间，均未出现复发、转移和死亡，随访时间为3～155个月，中位随访时间62个月。由于患者无复发、转移和死亡，无法统计纯型ACC与非纯型ACC之间的预后差异，也无法统计接受不同治疗方案患者之间的预后差异。

3 讨论

3.1 影像学表现 乳腺ACC在乳房X光检查时表现为不规则或分叶状的肿物，其边缘模糊或呈毛刺状。在超声检查时表现为低回声的实性或非均质肿物，彩色多普勒检查可见少量血流信号。磁共振成像检查时大的肿物表现为广泛的长T2信号，内部有低信号分隔（表明增强延迟），动态增强后肿物快速廓清。较小的肿物在T2加权像上表现为等信号，肿物内部分隔未见明显强化[18-19]。

3.2 基本情况 本组病例中位发病年龄为54岁，绝经后的女性患者较多，小于国外中位发病年龄（60岁）[5]，符合中国女性乳腺癌发病年龄早于欧美女性的特点，本组中的男性患者，其一般情况无特殊。临床表现均为乳腺单发肿物，有37.0%的患者出现局部疼痛；肿物发生于右侧乳腺者多于左侧乳腺，40.7%（11/27）位于外上象限；肿块平均直径小，为2.5 cm，多为T1～T2期，恶性程度较低。

组织学上71.4%(15/21)的病例为筛状型，23.8%（5/21）的病例为管状型，4.8%（1/21）的病例为实性型。仅有1例病例查见腋窝淋巴结转移，该患者手术前40余年就已发现乳腺癌肿块，但始终未给予重视及治疗，且其Ki-67值较高为40%。综合来看，乳腺ACC发病晚，肿块较小，生长缓慢，侵袭性较差。

3.3 病理学分级 目前乳腺ACC根据肿瘤实体成分所占比例的不同分为三种组织学等级：筛状型或管状型不伴有实体成分者为Ⅰ级，伴有实体成分但实体成分比例＜30%者为Ⅱ级，有实体成分且实体成分≥30%者为Ⅲ级[14-15]。本院手术的ACC中Ⅰ级者20例，Ⅱ级者0例，Ⅲ级者1例。Ro等[15]报道，有实体成分的肿瘤（Ⅱ级和Ⅲ级）体积通常比不含实体成分的肿瘤(Ⅰ级)大，且更容易复发。而实性型由于生长方式多变，诊断时需要提高警惕。有文献报道实性成分多占90%以上，可呈地图状、圆形、小梁/条带状或花环岛状，瘤内可嵌有一些小导管，瘤外/间为粘液状或透明样化的基质，肿瘤细胞有显著的基底细胞样特征，50%的肿瘤表现出活跃的核分裂，大于5个核分裂像/10HPF，可见坏死[20-21]。

3.4 治疗及预后 由于乳腺ACC淋巴结转移及远处转移率极低，国外在临床上多采用保乳手术进行治疗,不建议腋窝淋巴结清扫[14-17]，伴或不伴放疗[2,11]；仅对于高级别的浸润性病灶建议进行乳房切除术[14-16]。最近一项研究显示，辅助性放疗对于乳腺ACC患者的总生存和疾病特异性生存有明显的益处[22-23]。一些临床医生建议对淋巴结转移（大于微转移）的乳腺ACC患者进行系统性辅助化疗，而对肿瘤＞3 cm或病灶级别高的乳腺ACC患者，可考虑进行系统辅助化疗[14]，但化疗对患者是否起作用目前仍存在争议。而本组病例中有14.8%（4/27）的患者接受了根治术治疗，74.1%（20/27）的患者接受仿根治术治疗，共有96.3%（26/27）的患者进行了腋窝淋巴结清扫，术后又有70.4%（19/27）的患者接受化疗，个别患者化疗后还进行了放疗。与国外乳腺ACC的保守治疗方法相比，本组患者接受的治疗方式比较激进，很大程度上降低了患者的术后生存质量，视为过度治疗。因此明确乳腺ACC的术前或术中诊断是非常重要的，应尽量避免误诊、漏诊，因其将直接决定手术方式，关系到患者术后生存质量，具有明确的临床价值。

本组病例淋巴结转移率为4.2%，Ki-67均值为23.2%，中位随访时间62个月，病史随访期内病例无复发、远处转移和死亡出现，与其他组织学类型的三阴性乳腺癌相比，其淋巴结转移率、Ki-67均值、复发率、转移率均明显较低，预后好。文献显示国外乳腺ACC较少发生淋巴结转移（转移率为5.1%）[5]，5、10、15年生存率分别为 98.1% 、94.9%和91.4%[24]，局部复发及远处转移较罕见，主要影响的内脏器官是肺，其次是肝、脑、肾[2,17,25-26]，也有的转移到皮肤和脊椎[27-28]。ACC的临床病程一般较长，可有继发恶性肿瘤的风险[29-30]，建议长期随访[31]。有研究显示几乎所有局部及远处复发转移均出现在诊断后的10年之内，且主要累及肺脏，因此建议乳腺ACC患者在诊断后10年内每年进行胸部X线检查以及体格检查[17]。

3.5 免疫组化及遗传学检测 乳腺ACC具有异质性，不同的细胞成分免疫组化表型不同。腺上皮性肿瘤细胞常表达低分子量角蛋白，如CK7、CK8/18，还特征性表达EMA和CD117(c-Kit)，而基底样-肌上皮性肿瘤细胞常表达基底细胞角蛋白如CK5/6、CK14、CK17等，同时还表达肌上皮标记物p63、Actin、Calponin、S-100 以及 Vimentin[1,13,32-33]。大多数乳腺ACC属于Basal-like型，不表达ER、PR、HER-2以及AR[2,34]。但也有文献报道其ER阳性率为46%，PR阳性率35%[17]。本组ER、PR阳性率均为5.3%。有研究显示乳腺ACC癌细胞的胞膜和胞质表达ER-a36（ER-a66的一种新亚型），它在细胞膜发起的雌激素和抗雌激素信号通路中起一定作用[35]。ACC癌细胞Ki-67表达比较低，约为5%～15%[13]，也有研究报道Ki-67平均标记指数为26%，且级别越高的肿瘤，Ki-67指数越高[36]，本组Ki-67均值为23.2%。p53在ACC中表达也很低[13]，且高级别肿瘤与低级别的相比，p53 基因突变频率较高[28，37]。Vranic 等[38]发现约81.3%（13/16）的乳腺原发性ACC和2例转移性ACC癌细胞胞膜表达胰岛素样生长因子ⅡmRNA结合蛋白 3（insulin-like growth factor-ⅡmRNA-binding protein 3,IMP3）,它在肿瘤的增值与转移中发挥一定的作用。

乳腺 ACC 经常发生染色体 t（6；9）（q22-23；p23-24）易位，造成原癌基因MYB和转录因子基因NFIB发生融合[21]，约86%（25/29）的冰冻样本和44%（14/32）的石蜡包埋样本表达MYB-NFIB融合转录，且82%的ACC存在MYB蛋白高表达现象。由于MYB蛋白的高表达在MYB-NFIB融合基因阳性和阴性的ACC病例中均可出现，研究者认为通过基因融合或其他机制造成的MYB活化是ACC肿瘤形成的一个主要原因[13,24]，而MYB-NFIB融合基因则是ACC进行高级别转化的有力支撑[39]。而PIK3CA、BRCA1 在乳腺 ACC 中的突变很少[13，40]，BRAF突变率约为15%(2/13)[41]，有文献显示乳腺ACC还可出现不同程度的 SMARCA5、SF3B1、FBXW7、FGFR2、MTOR 突变[40]以及 NOTCH1点突变[42]。Kiss等[43]发现有9个micro RNA在乳腺ACC中出现过表达，分别为let-7e、miR-23b、miR-27b、miR-193b、miR-320a、miR-320c、miR-768-5p、miR-1280和miR-1826，此外Cyclin D1和Bcl-2也出现了过表达[44]。

3.6 鉴别诊断 病理诊断时乳腺ACC需与其他疾病相鉴别：①浸润性筛状癌有明显的筛状结构，常伴小管癌，筛孔被覆腺上皮细胞，缺乏肌上皮细胞,筛孔内是蛋白粘液性分泌物和坏死组织，细胞巢周围及筛孔内没有嗜酸性基膜样物，免疫组化ER、PR常阳性，p63常阴性。②筛状型导管内癌为导管内病变，肿瘤细胞较一致，核分级大多较低，腺腔之间缺乏肌上皮细胞，且ER、PR常呈弥漫阳性。③胶原小体病通常为镜下伴发病变，位于终末导管小叶单位的腺管内。胶原小体病的小体具有特殊的结构特点，呈细丝状、放射状、线团状。有文献报道CD10、HHF35、calponin在胶原小体中强表达，但在ACC中却不表达[35，45]。④小管癌小管常有角，为单层腺上皮，无肌上皮。⑤低级别浸润性导管癌其管腔为真腺腔，无假腺腔，且肌上皮细胞缺失。⑥实性型ACC需与小细胞癌、实性乳头状癌以及化生性癌区别。

综上所述，乳腺ACC大多淋巴结转移率很低，复发、转移及死亡也比较罕见，预后较好，应避免过度治疗。对于较少见且生长方式多变的实性型ACC应提高警惕，避免误诊、漏诊。明确诊断ACC并区别重视高分级、高Ki-67指数的ACC非常重要，可以帮助临床医生选择合适的治疗方案，从而改善患者的术后生存质量。