高银红，秦山林，孙佳烽，郭艺伟，张　强*

(1.苏州科技大学 天平学院，江苏 苏州　215009；2.苏州科技大学 化学生物与材料工程学院，江苏 苏州　215009)

高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，以氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦等为代表的沙坦类血管紧张素(AT)受体拮抗剂的临床应用开辟了高血压治疗的一个新途径。它们对AT1受体具有高选择性，完全阻断AngⅡ效应降低血压，同时具有口服有效、作用时间长且无血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)副作用等优点被广泛看好，上市短短数年即成为抗高血压药物的主打产品[1]。沙坦联苯，即2-氰基-4’-甲基联苯，是一种沙坦类药物合成的关键中间体[2-3]。随着沙坦类药物市场需求的不断扩大，沙坦联苯的合成研究具有巨大的市场前景。

目前沙坦联苯的主要合成方法有：邻茴香酸法、过渡金属催化合成法(含Suzuki偶联法)、格氏试剂法等[4-8]。邻茴香酸法路线长、收率低、不宜工业生产，而格氏试剂法需要无水无氧操作条件，存在设备要求高、产率较低等问题，逐步被过渡金属催化合成法所取代。其中，钯催化的Suzuki偶联法合成沙坦联苯的研究备受关注[9-10]。然而，Suzuki偶联法普遍采用价格昂贵且高毒性的膦配体，对空气和湿气敏感，反应须在惰性气体保护下进行，此外多数钯催化剂难以回收重复使用，使得合成成本较高，不利于工业化生产。因此，发展可回收钯催化剂实现沙坦联苯的高效合成值得深入研究。

近年来，钯碳[11]、硅胶负载钯催化剂[12]、氧化石墨烯负载纳米钯[13]、聚苯乙烯负载钯膦络合物[14]、含氮高分子负载纳米钯[15-16]催化合成沙坦联苯的研究逐渐被报道，同时以磁性纳米粒子为载体的新型负载钯催化剂的研究也越来越多[17-21]，因此本论文拟采用自主研制的磁性纳米钯催化剂，以廉价的邻氯苯腈为原料，与对甲基苯硼酸进行Suzuki偶联反应，高效合成沙坦联苯(反应式1)。催化剂经简单磁分离即可与产品高效分离实现快速回收，且可重复使用多次，有效降低贵金属催化剂成本，实现沙坦联苯的环境友好合成。

反应式1磁性纳米钯催化沙坦联苯的合成

1　实验部分

1.1　仪器与试剂

NICOLET红外光谱仪(美国)，KBr压片；Bruker RX400型核磁共振仪(瑞士)；Agilent 7890/5975型气质联用仪(美国)，HP-5型毛细管色谱柱(30 m×0.25 mm×0.25 μm)，FID 检测器，EI电子轰击源；WRS-1B 型数显熔点仪(中国)。磁性纳米钯催化剂(MNP-Pd)的制备按前期研究报道进行[19]。邻氯苯腈、对甲基苯硼酸等其他试剂均为国产分析纯试剂，未经提纯、直接使用。

1.2　沙坦联苯的合成

在反应瓶中加入邻氯苯腈(2 mmol)，对甲基苯硼酸(2.2 mmol)，碳酸钾(4 mmol)，适量催化剂及20 mL反应溶剂，升温至预设温度反应。反应过程由TLC检测。反应结束后, 加入20 mL水和20 mL乙酸乙酯，钯催化剂用磁铁分离回收，经水洗、醇洗和乙酸乙酯洗涤后干燥，用于下次反应。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩得粗产物。产物成分及产率经气质联用仪分析。粗产物通过石油醚重结晶可得白色晶体。产物经熔点、红外、核磁及质谱表征确认。

1.3　产物结构表征

沙坦联苯：白色晶体，熔点50～52℃(文献值49～51℃[10])；FTIR：3054(苯环C-H)、2926、2854(甲基C-H)、2224(腈)、1456(苯环)、824(对位取代)、766(邻位取代)cm-1；1H NMR (400 MHz,CDCl3)：δ 7.74 (dd,J=7.8,0.8 Hz,1H,ArH),7.62(td,J=7.8,1.3 Hz,1H,ArH),7.49(m,1H,ArH),7.46(d,J=8.1 Hz,2H,ArH),7.41(td,J=7.7,1.1 Hz,1H,ArH),7.29(d,J=7.8 Hz,2H,ArH),2.41(s,3H,CH3)；EI-MS：193.2(M+)，与理论分子量一致(图1)。

图1　沙坦联苯质谱

2　结果与讨论

主要考察了溶剂、温度、催化剂用量及反应时间对沙坦联苯合成的影响，并且研究了催化剂的重复使用性能。

2.1　溶剂对反应的影响

当反应温度为100 ℃，反应时间为12 h时，催化剂用量为1.0 mol%，考察了Suzuki偶联中几种常用的溶剂对反应的影响，结果见表1。

表1　溶剂的影响

由表1可以看出，前期研究Suzuki偶联[19]中表现最佳的乙醇-水体系及文献报道的聚乙二醇-水体系[10]在催化沙坦联苯的合成中表现并不理想，产率分别为35%和28%，且选择性低，产生较多的邻氯苯腈和对甲基苯硼酸自偶联的副产物。而极性较强的非质子溶剂DMF比甲苯更适合于磁性纳米钯催化沙坦联苯的合成反应，且选择性较高。

2.2　温度对反应的影响

以DMF为反应溶剂，反应时间12 h，催化剂用量为1.0 mol%，考察了反应温度对反应的影响，结果见表2。

表2　温度的影响

由表2可以看出，反应温度对磁性纳米钯催化沙坦联苯的合成反应影响较大。随着反应温度升高，产率上升明显。当反应温度为110 ℃时，可获得最高产率。反应温度继续上升，虽然原料转化率升高，但产率反而下降，说明过高的反应温度易引起自偶联副反应。

2.3　催化剂用量对反应的影响

以DMF为反应溶剂，反应时间12 h，反应温度为110 ℃，考察了催化剂用量对反应的影响，结果见表3。

表3　催化剂用量的影响

由表3可以看出，邻氯苯腈和对甲基苯硼酸偶联制备沙坦联苯必须要催化剂的介入，较为合适的磁性钯催化剂用量为1.0 mol%。继续增加催化剂用量，产率提高有限，且选择性有所降低。此外，在反应体系中添加了少量的相转移催化剂四丁基溴化铵，结果发现产率有一定的提升，说明提高碳酸钾在有机体系中的溶解度可以促进该反应的进行。

2.4　反应时间对反应的影响

以DMF为反应溶剂，反应温度为110 ℃，催化剂用量为1.0 mol%，添加10 mol% TBAB，进一步考察了反应时间对反应的影响，结果见图2。随着反应时间的延长，产率逐渐提高，当反应12 h时，产率达到90%以上，继续延长反应时间，产率基本保持稳定，故反应时间为12 h较合适。

图2　反应时间的影响

2.5　催化剂的重复使用性能

钯催化剂的回收和重复使用性能是有效降低钯催化成本、实现沙坦联苯的环境友好合成的重要前提。反应结束后，在外磁场作用下将催化剂从反应体系中磁分离出来，经水和有机溶剂洗涤后干燥，用于下一轮反应，反应时间均为12h，结果如图3所示。催化剂循环使用4次，沙坦联苯的收率依旧可达80%，表明该磁性纳米钯催化剂具有较好的重复使用性能。

图3　催化剂的回收实验

3　结论

沙坦联苯是目前临床一线抗高血压药物的重要中间体，其合成研究具有重要意义。本文采用磁性纳米钯催化廉价的邻氯苯腈与对甲基苯硼酸的Suzuki偶联反应，高效合成沙坦联苯，产率可达92%。反应结束后，催化剂经简单磁分离即可高效回收，并且催化剂可重复使用4次，而活性无明显下降，有效降低了钯催化剂的使用成本，为实现沙坦联苯的环境友好合成提供了一条新途径。