宋军俊　戈伟

[摘要] 目的 觀察重组人血管内皮抑制素（恩度）联合复方苦参注射液治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）恶性胸腔积液的临床效果和不良反应。 方法 选取武汉大学人民医院2015年6月～2017年6月晚期NSCLC合并恶性胸腔积液患者68例，按随机数字表法分为治疗组和对照组，各34例。对照组胸腔内注入恩度30 mg，1周后重复给药1次，治疗组在此基础上用250 mL氯化钠注射液稀释复方苦参注射液20 mL后静滴，1次/d，连用14 d为1个疗程。治疗1个月后观察临床疗效和不良反应。 结果 治疗组客观缓解率及疾病控制率明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者的不良反应主要是恶心、呕吐、乏力及骨髓抑制，主要为Ⅰ～Ⅱ度不良反应，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 恩度联合复方苦参注射液治疗晚期NSCLC恶性胸腔积液疗效显著，且不良反应小，具有较为积极的临床使用价值。

[关键词] 恩度；复方苦参注射液；非小细胞肺癌；恶性胸腔积液

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）04（b）-0143-04

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and adverse reactions of recombinant human endostatin （Endostar） combined with compound Kushen Injection in the treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） malignant pleural effusion. Methods Sixty-eight cases of advanced NSCLC patients with malignant pleural effusion from June 2015 to June 2017 in People's Hospital of Wuhan University were randomly divided into treatment group and control group， with 34 patients in each group. In the control group， 30 mg of Endostar was injected into the thoracic cavity and repeated once a week later. On the basis of this， the treatment group was diluted 20 mL of compound Kushen Injection with 250 mL of Sodium Chloride Injection and intravenously instilled once a day， 14 days was used as a course of the treatment. After one month of treatment， the clinical efficacy and adverse reactions were observed. Results The objective remission rate and disease control rate in the treatment group were significantly higher than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Adverse reactions of the two groups were mainly nausea， vomiting， fatigue and myelosuppression. The main adverse reactions were grade Ⅰ to Ⅱ， the differences were not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion The efficacy of Endostar combined with compound Kushen Injection in the treatment of advanced NSCLC malignant pleural effusion was significant， and little adverse reactions， with a relatively positive clinical value.

[Key words] Endostar； Compound Kushen injection； Non-small cell lung cancer； Malignant pleural effusion

非小细胞肺癌是肺癌的常见类型，往往晚期非小细胞肺癌会并发恶性胸腔积液，恶性胸腔积液的产生可以增加癌细胞在胸膜腔、腹膜腔内的扩散转移，降低化疗的疗效，严重影响患者的生活质量及预后。有研究分析3077例通过胸腔穿刺抽液诊断的胸腔积液患者中，恶性胸腔积液患者（MPE）占27%[1]。对840例恶性胸腔积液进行统计学分析发现，大多数源于肺癌（37%），其次是乳腺癌（16%）、淋巴瘤（10%）及其他恶性肿瘤（10%）[2]。目前恶性胸腔积液的主要治疗方式为胸腔灌注化疗，因胸腔内局部给药较全身化疗不良反应小、疗效确切，是目前治疗的常见手段。顺铂为胸腔内化疗的常用药物，虽然取得了一定的疗效，但因其肾毒性较大，维持时间较短，在临床上应用受限[3]。血管内皮生长因子（VEGF）在恶性胸腔积液中高度富集，且对恶性胸腔积液的发生具有关键作用[4]，恩度（Endostar）是我国学者自主研发的一种新型重组人血管内皮抑制药物，作用于内皮细胞，能有效抑制血管内皮细胞的分化、增殖并诱导其凋亡，进而抑制VEGF水平升高[5]。而且临床上恩度单药或联合顺铂、香菇多糖治疗恶性胸腔积液取得了一定的临床效果，但是恩度联合复方苦参注射液的疗效少有报道。本研究主要对恩度联合复方苦参注射液治疗晚期非小细胞肺癌恶性胸腔积液患者的效果进行分析。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取武汉大学人民医院2015年6月～2017年6月非小细胞肺癌恶性胸腔积液住院患者68例，按随机数字表法分为治疗组（恩度+复方苦参注射液组）34例和对照组（恩度组）34例。其中男38例，女30例；年龄38～75岁，平均（58.4±11.4）岁。两组性别、年龄、肿瘤病理类型及是否吸烟等一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。纳入标准：①经病理学检查并确诊为恶性胸水者，并经超声检查或CT检查证实了胸水的存在，所有患者均未接受浆膜腔内化疗或其他注射药物治疗，至少4周未接受过全身化疗；②ECOGPS评分：0～2分；③经血常规检查，各项指标正常，且无化疗禁忌者；④预计存活时间>3个月。排除标准：①有严重肝脏、肾脏、心脏疾病；②患有其他癌症；③严重精神疾病；④有活动性、进行性出血或者原发病灶有明显出血倾向的。本研究经医院医学伦理委员会通过，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对所有患者均行B超定位后采用深静脉导管行胸腔闭式引流术排净胸水，经导管内向胸腔内注入药物，然后封闭中心静脉导管。对照组胸腔注入恩度30 mg，注药后2 h内嘱患者变换体位，闭管24 h后开放引流，1周后重复给药1次。治疗组在此基础上用250 mL氯化钠注射液稀释复方苦参注射液（山西振东制药有限公司，生产批号：20150403，20161116）20 mL后静滴，1次/d，连用14 d。治疗1个月后复查胸部B超或者CT，评价疗效。

1.3 疗效评价

按照WHO制定的恶性胸腔积液疗效判断标准评价[6]：①完全缓解（CR）：积液消失持续4周以上；②部分缓解（PR）：积液减少≥ 50%持续4周以上；③无效（NC）：积液减少< 50%或增加≤ 25%；④进展（PD）：积液显著增加。CR+PR为客观缓解率（ORR），CR+PR+NC为疾病控制率（DCR）。毒性反应评价：所有入组患者密切监测所有不良事件，其观察内容包括：血液系统（每周检测1次血常规）、肝肾功能（每两周检测1次肝肾功能）、泌尿系统（每周检测1次尿常规）、血压监测（每天检测2次）等。根据NCI-CTC 3.0版进行不良反应分级[7]，包括既往疾病或症状加重，并判断与研究药物的相关性，分为0～IV级。包括血液学、肝脏、消化道、循环系统等的毒性评价。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗疗效

对两组患者的近期疗效进行统计学分析发现，治疗组ORR及DCR明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2不良反应

两组患者的不良反应主要是恶心、呕吐、乏力及骨髓抑制，主要为Ⅰ～Ⅱ度不良反应，偶见心律失常。通过相应的对症治疗后，症状得到缓解，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

3 讨论

肺癌晚期的患者往往会并发恶性胸腔积液，而且恶性胸水生长迅速，不易控制，经常会出现不同程度的呼吸系统症状，在影响化疗疗效的同时，还严重影响患者的生活质量，并危及生命，中位生存期仅为4个月[8]。目前其治疗的主要方法是胸腔灌注化疗，常见的以顺铂为基础的单药或双药联合胸腔灌注化疗，但是顺铂往往肾毒性较大，在临床使用过程中往往受到限制，因此要想患者的生活质量更高，疗效更好，就必须探求更好灌注药物治疗及不同的治疗方式。通过大量的研究发现目前恶性胸水形成的机制主要与VEGF在恶性胸腹水中高度富集有关[9-11]，针对血管生成和血管通透性治疗恶性胸腹水进行了一些临床前期实验。通过VEGFR酪氨酸激酶磷酸化抑制剂可阻断VEGF信号传导来抑制血管通透性，进而可减少恶性胸腹水形成[12-13]。

恩度是我国学者自主研发的一种新型重组人血管内皮抑制剂，可作用于内皮细胞，能有效抑制血管内皮细胞的分化、增殖并诱导其凋亡，进而抑制VEGF水平升高[14]。动物肿瘤模型研究发现抗肿瘤血管生成治疗、腹腔内给予表达血管内皮抑制素的转基因治疗或腹腔内直接给予重组人血管内皮抑制素等可以抑制胸、腹腔内肿瘤的生长，并能有效防止恶性胸、腹水的形成和再发，与化疗药物之间有协同作用[15]。目前临床上多使用恩度联合化疗药物胸腔灌注化疗，与单用恩度胸腔灌注化疗的疗效差异不大，往往还有加重化疗不良反应的风险。因此探求更好的联合治疗模式是必然的。

复方苦参注射液主要成分为苦参和土茯苓的提取物。而苦参主要成分为苦参碱，通过现代药理学研究发现苦参碱可促进肿瘤细胞的分化和凋亡，抑制肿瘤新生血管的产生及促进骨髓造血[16]。有学者指出[17]復方苦参注射液联合化疗，可以提高化疗敏感性，增强化疗疗效，还可以激活机体免疫系统，促使淋巴细胞数量增加，抗体生成释放增加，通过机体免疫系统而起到抗肿瘤作用。复方苦参注射液，经过20余年的临床使用已经广泛用于中药抗肿瘤的临床治疗，2016年中国工程院张伯礼教授提出了复方苦参注射液的临床应用定位：中晚期恶性肿瘤的姑息治疗，或者伴有癌性疼痛、出血，联合手术、放疗、化疗使用，癌性胸腹水的治疗[18]。多个研究报道[19-20]复方苦参注射液联合化疗药物治疗恶性胸腔积液不仅取得了较好的临床效果，还提高了患者的生活质量。

本研究通过恩度胸腔灌注化疗联合复方苦参注射液静脉滴注治疗恶性胸腔积液发现，治疗组患者的ORR、DCR均明显高于对照组，且患者耐受性较好，由此可见恩度联合复方苦参注射液治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液有效且安全性较好，患者未见明显不良反应，值得临床进一步研究。