王瑞　温速女　刘文林

[摘要] 心力衰竭发生时，机体启动神经体液机制进行代偿，主要包括交感神经增强和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，因此交感神经系统与心力衰竭的发生、发展有着密切的联系。对于心力衰竭的治疗，药物及手术干预交感神经的治疗方法均有一定效果。本文着重从交感神经与心衰发生、发展、治疗的关系进行论述，以提高心力衰竭治疗中对交感神经与心力衰竭关系的认知。

[关键词] 心力衰竭；交感神经；研究进展

[中图分类号] R541.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）04（b）-0021-05

Research progress on relationship between heart failure and sympathetic nerves

WANG Rui WEN Sunü LIU Wenlin YANG Chuli WU Xiaohuan LIU Qiang

Department of Traditional Chinese Medicine， Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Guangdong Province， Zhanjiang 524001， China

[Abstract] When heart failure occurs， the body starts to compensate for the humoral mechanism of the nerves， including sympathetic enhancement and activation of the renin-angiotensin-aldosterone system. Therefore， the sympathetic nervous system and the occurrence and development of heart failure are closely linked. For the treatment of heart failure， treatment of drug and surgical treatment of sympathetic nerve have a certain effect. This article focuses on the relationship between sympathetic nerves and heart failure， development and treatment， to improve the treatment of heart failure on the relationship between sympathetic nerves and heart failure.

[Key words] Heart failure； Sympathetic nerves； Research progress

慢性充血性心力衰竭（以下简称“心衰”）为众多心血管疾病的最终发展结果。目前对心衰的治疗方法很多，但其发病率及病死率仍居高不下，说明仍有未被发现的因素影响着心衰的进展[1]。心衰发生时交感神经兴奋，患者血液中去甲肾上腺素（NE）水平升高，可使心肌应激性增强而有促心率失常的作用，因此心衰患者往往会发生恶性室性心律失常而导致心源性猝死。心血管功能受到体内各种神经体液因素的调节，中枢神经激素系统的激活与心血管中枢活动增强密切相关，并可以明显改变外周交感神经的活动。持续的交感神经活动增强是心衰发生发展的重要原因[2]。因此降低交感神经兴奋性成为心衰治疗研究的焦点之一。本文就交感神经重构与心衰的关系研究进展进行综述。

1 交感神经与心脏活动的关系

交感神经是植物性神经的一部分，由中枢部、交感干、神经节、神经和神经丛组成。中枢部位于脊髓胸段全长及腰髓1～3节段的灰质侧角。交感干位于脊柱两侧，由交感干神经节和节间支连接而成，可分颈、胸、腰、骶和尾5部分。心脏交感神经的节前神经元位于脊髓第1～5胸段的中间外侧柱，节后纤维来自脊椎旁的星状神经节或颈交感神经节，调节心脏及其他内脏器官的活动[3-6]。交感神经系统的活动比较广泛，刺激交感神经能引起腹腔内脏及皮肤末梢血管收缩、心搏加强和加速、瞳孔散大、消化腺分泌减少、疲乏的肌肉工作能力增加等。交感神经的活动主要保证人体紧张状态时的生理需要。人体在正常情况下，功能相反的交感和副交感神经处于相互平衡制约中[7]。当机体处于紧张活动状态时，交感神经活动起着主要作用。

交感神经和迷走神经共同支配着心脏，但是交感神经的分布相较于迷走神经更丰富。心脏交感神经节前纤维位于脊髓1～5胸段的中间外侧柱，节后纤维分布于心房，过房室沟分布在心室肌表面的心外膜层，并和冠状动脉伴行穿过心室壁向下支配心内膜[8]。

两侧交感神经对心脏各部的支配并不均匀，心房内的交感神经纤维分布多于心室，且右侧分布比左侧更丰富。右侧交感神经主要影响心率，主要分布于心脏右侧和心室前壁。左侧交感神经主要影响心肌收缩力，主要分布于心脏左侧和心室后壁。

心脏交感神经主要通过释放神经遞质和心脏中相应的受体结合来调控心脏。交感神经末梢与心肌形成突触联系，释放NE，NE与突触后膜β受体（心肌有β1、β2受体，以β1受体为主，特别是心室肌中，β1受体占β受体总数的75%以上）[9-10]。结合后引起β受体构型发生变化，激活细胞内兴奋型G蛋白（Gs）-腺苷酸环化酶（AC）信息传递系统，继而产生第二信使环磷酸腺苷（cAMP），cAMP激活蛋白激酶A（PKA），通过对L-型Ca2+通道的磷酸化作用使细胞膜对Ca2+的通透性增大，引起Ca2+内流增加产生正性变力效应。

2 交感神经激活与心衰

对心衰患者的心房和心室组织检测发现其NE浓度非常低，交感神经末梢肾上腺素能神经递质耗竭，其结果是对交感神经系统触发反应迟钝[11]。心衰时交感神经被激活，其中心脏交感神经末梢分泌大量NE，但神经系统对NE的重摄取减少，此时心脏组织中的NE含量是升高的，持续高浓度的NE可表现出心肌毒性作用，导致心肌细胞凋亡、肾上腺素能受体发生改变；但长时间分泌增加，生成和重摄取减少最终导致心脏组织中NE水平下降[12-13]。

心衰时交感神经激活可刺激心脏心肌收缩力增强，但是交感神经的过度激活可导致β受体途径发生明显变化，主要表现为β1受体密度降低或功能性脱偶联，β受体激酶活性升高，抑制性G蛋白（Gi）上调，AC活性降低和cAMP生成减少；β2受体减敏；β3受体密度升高，一氧化氮（NO）和环磷酸鸟苷（cGMP）生成增多[14]。

SNS过度激活在心衰的发生发展中起着重要的作用，并且与心衰患者病情恶化密切相关。在心衰发生的早期，SNS的激活对心功能的代偿和维持是有利的，但是，血流动力学和神经-体液因素的紊乱伴随着心衰的发展开始出现，如SNS兴奋性持续增高，醛固酮、血管紧张素Ⅱ等体液因子增多，最终导致水钠潴留、心肌重构和失代偿性心衰。心衰时心房感受器和动脉压力感受器反射性地引起交感神经兴奋性增强，肾上腺髓质和交感神经末梢释放大量肾上腺素和NE进入血液，血浆儿茶酚胺（CA）水平明显升高，它通过加快心率，改变心脏的节律性，增加心脏负荷，下调β-肾上腺素受体数目、上调β-抑制蛋白和β-肾上腺素受体激酶等直接的心脏毒性作用，使心功能进一步恶化，恶化的心功能与交感神经系统激活形成恶性循环，最终导致患者死亡[15-16]。因此，阻止交感神经的过度激活对心衰的治疗具有重要意义。

3 交感神经重构与心衰

心脏交感神经极易因缺血发生缺血性损伤，在损伤后神经纤维会进行十分活跃的修复，造成交感神经的形态与功能学的重构；心衰时，由于心肌坏死、纤维瘢痕形成等原因，缺血灶中心处心肌将出现交感神经去支配现象，而缺血灶周围心肌出现交感神经高支配现象，即神经纤维在心肌损伤处分布明显较少，而在损伤处周围的心肌中分布明显增多[2]。与此相应，局部NE水平也会出现明显差异。这种显著的NE浓度梯度会导致心肌的复极、兴奋过程出现明显差异，引起心肌电生理特征的不均一改变及显著的复极离散，从而增加区域间电生理的异质性。这种由交感神经重构导致的结构和电生理的不均一性共同构成了折返环和触发激动的基础，最终导致了致命性的室速及室颤的发生，临床上心衰患者往往发生恶性心律失常而发生心源性猝死。因此，如能通过早期干预使心脏交感神经再生达到合适的平衡状态，可能对预防心衰后的心律失常和猝死具有十分重要的临床意义。

4 干预交感神经的治疗

4.1 β受体阻滞剂

β受体阻滞剂可减少心脏交感神经末梢NE的释放，降低血浆NE浓度[21]，有效地抑制交感神经过度激活，从而对心脏产生有利影响，主要有：避免心肌受儿茶酚胺的直接损伤；使β受体密度增加，恢复交感神经对衰竭心脏的支配作用；间接阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统；降低心率，缓解心肌张力，改善心肌顺应性，减少心肌氧耗。近些年许多临床试验结果肯定了β受体阻滞剂在心衰治疗中的地位，而且β受体阻滞剂对高危心衰患者的疗效优于低危患者[17-19]。COMET试验比较了美托洛尔和卡维地洛对心力衰竭的疗效，发现同选择性β1受体阻滞剂美托洛尔相比，α、β受体阻滞剂卡维地洛能更好地降低患者的总死亡率和心血管病死亡率[20]。这也许提示交感肾上腺素系统阻断得越全面，收益可能会越大。

目前，有关β受体阻滞剂在心衰治疗中的作用机制仍不完全明确，但是随着我们对心衰病理生理机制认识的深入，对此的了解也定会越来越清楚。

β受体阻滞剂对心衰的作用是毫无疑问的，但不是所有的β受体阻滞剂都可以用于治疗心衰。目前可用于治疗心衰的β受体阻滞剂只有比索洛尔、卡维地洛和美托洛尔三种。BEST试验[22]证实β受体阻滞剂布新洛尔可引起过度的交感神经阻滞，反而使死亡率增加。虽然COPERNICUS研究[23]表明对于严重心力衰竭患者而言β受体阻滞剂同样能明显降低死亡率，改善运动耐力，提高生活质量。但要注意在试验中患者的心衰症状得到控制以后才给予β受体阻滯剂治疗，因此开始应用β阻滞剂时应该是非常谨慎的。

心衰时交感神经活性增强在某些情况下是必须的，以保证心脏的泵血功能，β受体阻滞剂抑制交感神经的作用是短暂而可逆的，它可以被交感神经末梢释放的NE所拮抗，从而保证了交感神经兴奋性适时升高；而如莫索尼啶等单纯抑制交感神经活性的药物对交感神经的抑制作用则是不可逆的，所以不能保证交感神经兴奋性的适时增高，因此导致了其在心衰患者中应用的不良结果[24]。因此，心衰治疗中保留适度的交感神经活性对于维持心衰患者的心功能是十分重要的。

4.2 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）

肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活可增加交感神经兴奋性，促进交感神经节前神经元神经递质的释放；降低突触前膜对递质的重摄取，促进交感神经末梢NE的合成；促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺，从而增加外周血管阻力。ACEI药物为临床常用的肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂，它可以通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统而达到降低交感神经兴奋性的作用，同时，可抑制NE的释放，减少心脏组织中过多NE产生的心肌毒性作用，临床治疗心衰患者时常将ACEI药物与β受体阻滞剂联合应用。

有研究发现，ACEI可以明显改善心衰的交感神经去支配现象，对犬快速起搏心衰模型终止起搏，应用ACEI，可发现心脏交感神经支配可恢复，心功能改善[23]。

4.3 胸段硬膜外阻滞麻醉（thoracic epidural anesthesia，TEA）

TEA是一种麻醉学技术，应用对感觉和运动神经影响较小的低浓度局麻药选择性地阻滞交感神经。它通过直接阻滞支配心脏的交感神经节前纤维传导，减少节后纤维儿茶酚胺的释放，降低心血管反应，所以对心衰患者有治疗作用。应用TEA治疗心衰，能显著提高心衰患者的心脏功能，且能逆转左室重构。Kock等[26]对冠心病心衰患者给予TEA治疗，治疗后发现患者室壁运动异常明显改善，心功能有显著提高。

心衰时SNS对心脏的激动作用比其他器官更为优先和强力，这也可部分解释应用TEA治疗心衰的有效性。心衰时心脏交感神經激活，NE合成、释放增加，使神经生长因子（NGF）合成减少，心脏交感神经失支配。TEA可以阻滞心脏交感神经节前纤维传导，使交感神经末梢释放的NE减少，对NE的重摄取增强，降低了NE的流失；还可以阻滞周围的小血管扩张，减少回心血流量，降低外周血管阻力，使心脏的前后负荷同时降低；心脏交感神经阻滞后，心率减慢，心肌收缩力降低，心肌氧耗量减少，心功能得以改善。同时NE释放减少可以使心肌中NGF蛋白和mRNA增加，使心脏交感神经失支配进度减缓，从而影响交感神经重构[24]。

在急性心衰时，ACEI无法快速发挥作用，而β受体阻滞剂又有使用禁忌，TEA则能为这类患者的抢救争取宝贵的时间。对心衰患者行TEA后可迅速缓解患者心悸、气短等症状，它起效快，且无β受体阻滞剂的负性肌力作用。TEA为常用的麻醉学技术，便于临床推广，因此有望在重度心力衰竭而常规内科治疗无效时广泛应用。

与β受体阻滞剂相比，TEA对心脏交感神经的阻滞作用从理论上来说更直接、彻底，也更迅速。但是，从整个心衰病程来看，它的远期疗效和对患者预后的影响尚需长期的、大样本的临床实验来验证。

4.4 星状神经节阻滞疗法（stellate ganglion block，SGB）

星状神经节是支配头面部、颈部、上胸和上肢的主要交感神经节，它由第7、8颈交感神经节（颈下交感神经节）与第1胸交感神经节融合而成，又称颈胸交感神经节，位于颈部血管鞘的后方，被疏松的蜂窝组织和脂肪组织所包裹。SGB是将局麻药注入颈部含星状神经节的疏松结缔组织内，阻滞交感神经的方法。支配心脏的交感神经起于脊髓胸1～5灰质侧角神经元，在颈上、颈中神经节、星状神经节换元后，通过节后神经纤维支配心脏。

同样是交感神经节阻滞，但与硬膜外阻滞相比，SGB血流动力学改变较小，操作较简单，危险性更小。Mullenheim等[27]在动物实验中研究显示，即使在心衰期SGB对血液动力学的改变都很小，证明了SGB的安全性。Lobato等[28]临床研究显示，心脏的收缩和舒张功能在进行右侧SGB后显著改变；而进行左侧SGB后心脏的整体和局部收缩功能没有改变，虽然等容舒张时间延长了，但没有显著性差异。

4.5 去肾脏交感神经术（renal sympathetic denervation，RDN）

RDN是指以各种手段选择性地损毁肾交感神经纤维，降低全身交感神经兴奋性以治疗疾病的方法。RDN几年前被认为对顽固性高血压的治疗有着光明的前景，尽管SYMPLICITY-HTN-3试验的阴性结果让许多人大感失望，但是也有人对该实验提出许多置疑，很多人依旧看好RDN的前景。目前，人们已经开始关注RDN在慢性肾脏病、充血性心力衰竭、交感神经介导的心律失常、阻塞性睡眠呼吸暂停、多囊卵巢综合征等以交感神经兴奋性增加为特点的疾病中的应用。

虽然知道RDN可以通过降低全身交感神经兴奋性来对心衰患者产生治疗作用，但其中的详细机制仍不甚明了，多个动物实验观察到去肾神经对心功能的有益作用，如提高左心室射血分数、减轻心肌纤维化、减轻左心室肥厚等，这些变化可能涉及了钙离子通路和神经内分泌代谢的改善。

当前阶段，关于RDN对心衰患者治疗效果的临床报道较少，但是目前已知有几个专门针对左心室射血分数正常心衰患者的随机对照临床试验正在进行中，如 DIASTOLE（NCT01583681）和RDT-PEF（NCT 01840059）等，我们期待这些实验结果对RDN的临床应用的推广能有所帮助[29]。

RDN治疗以交感神经兴奋性增高为病理生理基础的疾病具有相当坚实的理论依据，但是，目前关于RDN对心衰有效性的研究还只是处于初步探索阶段，还没有长期的、大样本的临床试验数据[30]。RDN是否能够改变心衰的疾病进程，仍有待大规模、长期、以死亡率为终点的随机对照研究来验证。

综上所述，心衰的发生、发展与SNS密切相关，SNS过度激活可引发一系列心脏病理生理变化，导致心功能恶化，最终形成恶性循环，致人死亡；心衰患者心脏交感神经重构可引起心肌电生理的异质性，导致心律失常、猝死的发生。因此，对心衰与SNS之间的联系的探索对临床治疗心衰患者具有重要意义。目前，通过干预交感神经治疗心衰的许多方法仍处于初步探索阶段，缺乏长期的、大样本的随机对照实验的验证，但是随着基础研究的深入以及临床研究的开展，我们有理由相信这些治疗方法将会给广大心衰患者带来福音。

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（收稿日期：2017-10-24 本文编辑：张瑜杰）