杨圣海　王珺　王立文

[摘要] 目的 總结首都儿科研究所附属儿童医院（以下简称“我院”）住院癫痫儿童抗癫痫药物使用及超说明书使用情况，分析超说明书用药的原因，为癫痫儿童抗癫痫药物的合理使用提供临床参考。 方法 收集2011年1月～2015年12月在我院住院癫痫儿童基本信息和临床诊断治疗情况，包括性别、年龄、发作类型和抗癫痫药使用情况等。根据药品使用说明书，判断抗癫痫药物是否超说明书，同时将超说明书使用分为超年龄、超发作类型、超剂量和超单药/添加和超给药频次等，分类统计分析抗癫痫药物超说明书使用情况。 结果 共收集865例癫痫儿童，其中男500例，女365例，年龄中位数2.3岁，其中724例儿童服用抗癫痫药物治疗，另141例未添加抗癫痫药（包括使用促肾上腺皮质激素、泼尼松和/或甲强龙82例）。抗癫痫药物共使用1120人次，其中服用1种抗癫痫药儿童492例，服用2种抗癫痫药儿童125例，服用3种抗癫痫药儿童55例，服用4种及以上抗癫痫药儿童52例。抗癫痫药超说明书用药类型的占比由高到低分别是超年龄（35.8%）、超单药/添加（19.7%）、超发作类型（14.6%）、超给药剂量（4.5%）和超给药频次（2.3%）。抗癫痫药物超给药年龄占比由高到低分别为托吡酯（72.9%）、左乙拉西坦片剂（67.0%）和奥卡西平口服液（56.7%）；抗癫痫药物超发作类型占比由高到低分别为左乙拉西坦口服液（51.9%）、左乙拉西坦片剂（40.8%）、托吡酯（26.3%）；抗癫痫药物超单药/添加占比由高到低分别为左乙拉西坦口服液（81.4%）、左乙拉西坦片剂（55.5%）、托吡酯（23.7%）。 结论 抗癫痫药在儿童癫痫中超说明书用药的发生率是很高的，尤其以超年龄使用最为突出，其中药物以托吡酯和左乙拉西坦为著。儿童用药的特殊性是造成超说明书用药的重要原因。超说明书应用抗癫痫药物时，需评估药物的不良反应和超说明书用药的获益，最终获得药物疗效与安全的最佳平衡，促进临床合理用药。

[关键词] 儿童；癫痫；抗癫痫药；超说明书用药

[中图分类号] R969.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）04（b）-0045-04

Survey analysis of antiepileptic drugs prescription and off-label use in children with epilepsy

YANG Shenghai WANG Jun WANG Liwen CHEN Jinxiao WU Huanhuan XU Cuijuan

Department of Neurology， Children′s Hospital， Capital Institute of Pediatrics， Beijing 100020， China

[Abstract] Objective To summarize the situation of antiepileptic drugs （AEDs） administration and off-label use in epileptic children hospitalized in Children′s Hospital， Capital Institute of Pediatrics （CIP Children Hospital）， and investigate the reason for off-label use， and provide evidence for the appropriate administration of AEDs in epileptic children. Methods Demographic and clinical diagnosis and therapy information of epileptic children， including gender， age， seizure types， AEDs administration and and so on， were collected in CIP Children Hospital from January 2011 to December 2015. Based on the label and instruction of AEDs， whether the AEDs administration was off-label use of which types were categorized into off-age， off-seizure types， off-dosage， off-mono/add-on therapy and off-administration frequency were evaluated， and the situation of off-label use of AED was statistically analyzed. Results Totally 865 epileptic children were collected， including 500 males and 365 females. The median age was 2.3 years old. Among them， 724 epileptic children received AEDs therapy， while the other 141 did not （including 82 children with Adrenocorticotropic Hormone， Prednisone， and/or Methylprednisolone therapy）. 1120 person-times of AEDs were administrated. The numbers of epileptic children who received 1， 2， 3 and ≥4 AEDs were 492， 125， 55 and 52 cases. The percentage rank of types of off-label use was off-age （35.8%）， off-mono/add-on therapy （19.7%）， off-seizure types （14.6%）， off-dosage （4.5%） and off-administration frequency （2.3%）. Moreover， top 3 percentage of AEDs in off-age were Topiramate （72.9%）， Levetiracetam Tablets （67.0%）， and Oxcarbazepine Liquid （56.7%）； top 3 percentage of AEDs in off-seizure types were Levetiracetam Liquid （51.9%）， Levetiracetam Tablets （40.8%）， Topiramate （26.3%）； top 3 percentage of AEDs in off-mono/add-on therapy were Levetiracetam Liquid （81.4%）， Levetiracetam Tablets （55.5%）， Topiramate （23.7%）. Conclusion The off-label use of AEDs is widespread in epileptic children， especially in off-age. The most percentage of off-label use in AEDs were Levetiracetam and Topiramate. The main reason for the off-label use in AEDs is the complication of children epileptic therapy. When the administration of AEDs is an off-label use， the adverse effects and benefits should be evaluated， so that get optimal balance of drug efficacy and safety and promote clinical appropriate drug administration.

[Key words] Children； Epilepsy； Antiepileptic drugs； Off-label use

癫痫是儿童最常见的神经系统慢性疾病之一。抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）通常是癫痫的首选治疗方法，约70%患者可以通过药物治疗控制发作[1]。但是由于儿童自身的特殊生物学特性和新型抗癫痫药物不断推广，儿童抗癫痫药物超说明书使用的现象非常普遍。调查显示约20%的医疗机构存在超药品说明书用药情况[2-3]，且超药品说明书用药约占总处方数的21%，其中占比最高的是抗惊厥药物（74%），其次是抗精神病药物（60%）和抗生素（41%）[4]。癫痫儿童的长期预后与正规合理的抗癫痫药物使用有关，因此抗癲痫药物的合理选择对癫痫儿童是非常重要的。本研究通过对首都儿科研究所附属儿童医院（以下简称“我院”）儿童抗癫痫药物用药情况进行调查分析，了解儿童抗癫痫药物超说明书用药情况，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2011年1月～2015年12月在我院住院诊断癫痫的儿童临床资料，包括性别、年龄、疾病、发作类型、抗癫痫药使用情况（包括药品种类、规格、剂量、给药途径、给药频次）等。根据患儿的年龄分为4个亚组：<1岁、1～<3岁、3～<6岁和6～<18岁。

1.2 方法

超说明书规定用药的判断标准：根据药品使用说明书，从适应证、年龄、给药剂量、频次、给药方式等方面，每个抗癫痫用药记录逐项判断其是否与药品说明书相符，若不相符则判断其存在超说明书用药，记录超说明书用药的类型，对同一条用药记录中存在的多个超说明书用药类型均做记录。

2 结果

2.1 一般情况

共收集865例癫痫儿童，其中男500例，女365例；年龄0.2～17.8岁，中位年龄2.3岁；1岁以内癫痫儿童351例（40.6%），3岁以内癫痫儿童568例（65.7%），6岁以内癫痫儿童716例（82.8%）。<1岁、1～<3岁、3～<6岁和6～<18岁各年龄组癫痫儿童的例数分别为351、217、148和149例。其中，添加抗癫痫药的儿童共724例，未添加抗癫痫药的儿童141例（包括使用促肾上腺皮质激素、泼尼松和甲强龙82例，患儿使用其中一种或者多种药物）。抗癫痫药的使用频次共为1120人次，其中服用1、2、3种抗癫痫药的儿童分别为492、125、55例，服用4种及以上抗癫痫药的儿童52例。

2.2 全年龄组超说明使用情况

本研究中共1120人次服用抗癫痫药治疗，超说明书使用共816人次（72.9%）。在抗癫痫药物超说明书使用中，其中超年龄使用的儿童386例，超单药/添加的儿童186例，超发作类型的儿童165例，超剂量的儿童53例，超给药频率的儿童26例。抗癫痫药超说明书用药类型的占比由高到低分别是：超年龄（401人次，35.8%）、超单药/添加（221人次，19.7%）、超发作类型（163人次，14.6%）、超给药剂量（50人次，4.5%）和超给药频次（26人次，2.3%）。

2.3 各年龄组超说明使用情况

各年龄组癫痫儿童抗癫痫药物超说明书用药类型占比最高的分别为：年龄<1岁，超给药年龄，256人次，占59.5%；年龄1～<3岁，超给药年龄，100人次，占38.5%；年龄3～<6，超给药年龄，42人次，占17.4%；年龄6～<18，超单药/添加，27人次，占14.4%。见表1。

2.4 不同癫痫药物超说明使用情况

抗癫痫药物超给药年龄占比由高到低分别为托吡酯（72.9%）、左乙拉西坦片剂（67.0%）、奥卡西平口服液（56.7%）、奥卡西平片剂（25.0%）、拉莫三嗪（24.4%）；抗癫痫药物超发作类型占比由高到低分别为左乙拉西坦口服液（51.9%）、左乙拉西坦片剂（40.8%）、托吡酯（26.3%）等；抗癫痫药物超单药/添加占比由高到低分别为左乙拉西坦口服液（81.4%）、左乙拉西坦片剂（55.5%）、托吡酯（23.7%）等；抗癫痫药物超剂量占比由高到低分别为左乙拉西坦口服液（66.7%）、丙戊酸钠片（11.1%）、拉莫三嗪（6.7%）、丙戊酸钠口服液（6.4%）等；抗癫痫药物超给药频率占比由高到低分别为氯硝西泮片（9.5%）、拉莫三嗪（6.7%）等。见表2。

3 讨论

3.1 儿童癫痫概论及目前治疗情况

癫痫是一种由多种病因引起的慢性脑部疾病，以脑神经元过度放电导致反复性、发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常为特征。癫痫是儿童最常见的神经系统慢性疾病之一。WHO评估世界范围内大约有5000万癫痫患者，4‰～10‰人口罹患癫痫，中低收入国家这一比例更高，高达7‰～14‰[5]。我国癫痫的年发病率为28.8/10万人口～35.0/10万人口，患病率为2.1‰～7.3‰，其中儿童期是癫痫发病的高峰期[6-8]。目前癫痫治疗的方法较多，近年来随着药物治疗、神经调控等方面的进展，现在抗癫痫治疗常用的方法主要包括抗癫痫药物治疗、癫痫外科治疗和生酮饮食，抗癫痫药物通常是癫痫的首选治疗方法，如果正确选择一种抗癫痫药物，新诊断癫痫患者的无发作率能达到60%～70%[1]。

3.2 儿童抗癫痫药物超说明书使用现状及原因分析

国内外的许多调查分析发现药物超说明书使用是很普遍的，尤其儿童群体的超说明书用药更为突出。国内的多项调查分析发现儿科患儿药物超说明书使用的发生率为53.00%～98.36%[9-11]。国外的两项调查分析也发现患儿药物超说明书用药的发生率是很高的，分别为50%、90%[12-13]。抗癫痫药物超说明使用是很普遍的，尤其儿童抗癫痫药物超说明书使用。蔡浅云等[14]调查分析四川地区左乙拉西坦、托吡酯、奥卡西平和拉莫三嗪等新型抗癫痫药物在儿童癫痫患儿中超说明书用药情况，共收集854例癫痫患儿，其中670例患儿服用4种新型抗癫痫药物中的一种或多种，超说明书用药者406例，占所有抗癫痫药物治疗病例数的47.54%，占新型抗癫痫药物治疗总病例数的60.6%。蔡鸿福等[15]对2400份儿童抗癫痫药物处方分析，其中超说明书用药共955张，占所有处方的39.79%，主要是超适应证和超年龄用药，抗癫痫药物超说明书用药的比例由高到低分别为唑尼沙胺片（100.00%）、左乙拉西坦片（95.19%）、拉莫三嗪片（48.08%）和丙戊酸钠片（43.33%）等。张月华[16]对北京大学第一医院儿科住院治疗的102例服用新型抗癫痫药物的癫痫患儿进行分析，其中82例（80.39%）存在超说明书用药，包括托吡酯43例，左乙拉西坦30例，拉莫三嗪9例和奥卡西平9例。Borges等[17]调查分析583例癫痫患儿抗癫痫药使用情况，其中287例（49.2%）患儿存在超说明书使用抗癫痫药物。

3.3 我院癫痫患儿超说明书使用情况及分析

本调查研究发现，抗癫痫药物在我院癫痫患儿中超说明书用药也是很普遍的，研究中添加抗癫痫药的癫痫儿童共724例，其中超年龄、超单药/添加和超发作类型使用抗癫痫药物的儿童例数及占比较高。在<3岁的小婴幼癫痫儿童中超说明书用药尤为突出，小婴幼癫痫儿童共568例，共加用690人次抗癫痫药物，其中超给药年龄356人次，占比高达51.6%，这与目前多数新型抗癫痫药物在小婴幼儿中没有年龄的适用证有关，由于伦理学的原因，药物临床试验在婴幼儿和儿童中难以开展，因此药品说明书中一般对年龄有严格的限制，这也是导致儿童超说明书用药的常见原因。抗癫痫药物超给药年龄占比、超发作类型占比、超单药/添加占比及超剂量占比最高的药物分别是托吡酯（72.9%）、左乙拉西坦口服液（51.9%）、左乙拉西坦口服液（81.4%）、左乙拉西坦口服液（66.7%）。分析发现新型抗癫痫药物超说明书用药最为突出，其中以左乙拉西坦和托吡酯为著，这可能与新型抗癫痫药物临床应用时间短、临床用药数较少等有关系。左乙拉西坦口服液和左乙拉西坦片剂说明书中适用的年龄分别为1个月以上和4岁以上的儿童，适用年龄的显著差别导致这两种剂型的药物的超给药年龄的占比存在明显差别。丙戊酸钠和奥卡西平这两种抗癫痫药物也存在同样问题，因为剂型（片剂和液体）不同及相应的适用年龄差别，导致超年龄使用存在明显差别。左乙拉西坦说明书中用于“部分性发作的加用治疗”，因此单药使用时即存在超说明书用药，但2013版国际抗癫痫联盟指南更新了左乙拉西坦初始单药治疗成人局灶性发作具有A级证据（Ⅰ级）[18]，2015年国内抗癫痫指南中提到左乙拉西坦可用作全面强直阵挛、肌阵挛发作和局灶性发作的一线用药[19]。本研究分析中发现虽然儿童抗癫痫药物超说明书很普遍，但药物的安全性和有效性还是很好的，因此超说明书用药也与药品说明书本身的局限性和滞后于药物临床应用有关，相关部门应该加快药物说明书的更新，尽可能减少儿童超说明书用药的占比。

目前儿童抗癫痫药物超说明书使用是非常普遍的现象，与多种因素有关，包括：①儿童人群独特的生理结构，开展新药的临床研究比较困难；②药品说明书的制定常常滞后于临床的应用。2016年中华医学会儿科学会临床药理学组专家共识中，提出了针对超说明书用药的应对及管理策略，从多个角度来保护合理的超说明书用药，促进说明书的更新，更好的为癫痫儿童治疗提供依据[20]。

综上所述，癫痫儿童中超说明书使用抗癫痫药物是非常普遍的现象。儿科临床工作中，为了做出对癫痫儿童最有利的治疗选择，超说明书用药难以避免。药物治疗的总体原则在于：依据发作类型与综合征选药；尽可能单药治疗；对于第一种药物治疗失败后需考虑选用不同机制、药代动力学及不良反应无相互增加、具有疗效协同增强作用的“合理的多药治疗”；治疗中需关注抗癫痫药物不良反应；如合理使用一线抗癫痫药物仍有发作，拟判断为药物难治性癫痫前需严格评估癫痫的诊断。如果在不同年龄段的儿童临床上有用药需求，应进一步组织相应年龄段的临床试验，以观察药物的安全性及有效性。如需要超说明书应用抗癫痫药物，应事先与家长沟通取得共识，并注意监测药物的不良反应，最终获得疗效与安全的最佳平衡。

[参考文献]

[1] Kwan P，Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy [J]. N Engl J Med，2000，342（5）：314-319.

[2] 付海尔，李瑜.药品说明书之外的用法在临床的应用[J].中国医药指南，2009，1（7）：80-82.

[3] 刘艺平，彭洋.超说明书用药的利弊思考[J].中南药学，2013，11（1）：76-77.

[4] Stafford RS.Regulating off -label drug use-rethinking the role of the FDA [J]. N Engl J Med，2008，358（14）：1427.

[5] World Health Organization：Epilepsy [EB/OL]. http：//www.who.int/mediacentre/factsheets/fs999/en/. 2017-02.

[6] Gu L，Liang B，Chen Q，et al. Prevalence of epilepsy in the People's Republic of China：a systematic review [J]. Epilepsy Res，2013，105（1-2）：195-205.

[7] Ding X，Zheng Y，Guo Y，et al. Active epilepsy prevalence，the treatment gap，and treatment gap risk profile in eastern Chna：A population-based study [J]. Epilepsy Behav，2017，18（78）：20-24.

[8] Yu Z，Dong K，Chang H，et al. The epidemiological and clinical characteristics study on epilepsy in 8 ethnic groups of Chin [J]. Epilepsy Res，2017，12（138）：110-115.

[9] 高明娥.我院儿科住院患者超說明书用药现状[J].中国药物与临床，2016，16（7）：976-978.

[10] 郭春彦，王晓玲.大型综合儿童医院门诊患儿超说明书用药情况调查[J].临床药物治疗杂志，2014，12（2）：50-55.

[11] 林芸，魏敦灿，李庆南，等.儿科门诊超说明书用药的调查与分析[J].北方药学，2016，13（3）：171-173.

[12] Conroy S，Choonara I，Impicciatore P，et al. Survey of unlicensed and off label drug use in paediatric wards in European countries. European Network for Drug Investigation in Children [J]. BMJ，2000，320（7227）：79-82.

[13] Pandolfini C，Bonati M. A literature review on off-label drug use in children [J]. Eur J Pediatr，2005，164（9）：552-558.

[14] 蔡浅云，罗蓉，吴惧，等.四川地区新型抗癫痫药物超说明书规定用药分析：一项对儿童患者的多中心调查研究[J].中国现代神经疾病杂志，2012，12（5）：536-541.

[15] 蔡鸿福，郑斌，刘茂柏.儿童抗癫痫药物超说明书用药调查分析[J].中国医院药学杂志，2015，35（6）：551-554.

[16] 张月华.关注抗癫痫药物的标签外用药[J].中华儿科杂志，2011，49（8）：564-566.

[17] Borges AP，Campos MS，Pereira LR. Evaluation of unlicensed and off-label antiepileptic drugs prescribed to children：Brazilian Regulatory Agency versus FDA [J]. Int J Clin Pharm， 2013，35（3）：425-431.

[18] Glauser T，Ben-Menachem E，Bourgeois B，et al. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seiz？鄄ures and syndromes [J]. Epilepsia，2013，54（3）：551-563.

[19] 中華医学会.临床诊疗指南·癫痫病分册（2015修订版标）[M].北京：人民卫生出版社，2015.

[20] 中华医学会儿科学分会临床药理学组，《中华儿科杂志》编辑委员会.中国儿科超说明书用药专家共识[J].中华儿科杂志，2016，54（2）：101-103.

（收稿日期：2018-01-14 本文编辑：程 铭）