杨清，杨毅，杨柳，张正学，龚跃昆，杨佳，溪应龙，段于平，李彪

(昆明医科大学第一附属医院骨科，云南 昆明 650000)

全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)用于治疗多种膝关节疾病，如骨关节炎、类风湿关节炎、创伤性关节炎等，均有较好的临床疗效[1]。但全膝关节置换术往往伴有大量的失血，需要进行异体输血进行治疗。但是异体输血也会有其缺陷，随着需要输血的患者增多，一方面血源会随之紧缺，另一方面，与输血相关的风险也会增加，如感染、疾病传播、溶血、免疫反应、输血相关的急性肺损害甚至死亡[2]，而这些问题促使临床医生寻求更为有效的减少失血的方法从而降低术后输血率。氨甲环酸(tranexamic acid，TXA)是赖氨酸合成衍生物，能够竞争性阻断纤溶酶原分子上的赖氨酸位点，阻止纤溶酶降解纤维蛋白，从而产生止血效果[3]。之前的研究已经充分表明氨甲环酸在髋膝关节置换术中的临床效果及安全性[4-5]。铁剂是一种治疗围术期贫血、增加患者储存铁含量的有效方法[6]。既往的研究表明，围术期内补充蔗糖铁可以有效减少患者输血率，减少患者住院时间，减少患者花费。既往的研究对氨甲环酸和铁剂的研究十分局限[7]，并且在此基础上我们仍有几个问题需要探索：a)氨甲环酸和铁剂的联合使用是否比单独用氨甲环酸或铁剂能有效减少患者出血及输血；b)氨甲环酸和铁剂的联合使用是否对患者有严重的不良影响。为此我们设计了此前瞻性、随机、对照实验，以评价氨甲环酸联合蔗糖铁在全膝关节置换术中的临床效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年1月至2017年6月，昆明医科大学第一附属医院骨科初次全膝关节置换患者共281例。纳入标准：a)诊断为膝关节骨关节炎或类风湿关节炎；b)需行单侧全膝关节置换；c)所有患者签署知情同意书。排除标准：a)有严重心脏、肾脏及肝脏合并症患者；b)既往有血栓病史、凝血功能异常、服用抗凝药患者；c)对氨甲环酸过敏患者。

根据此纳入排除标准，有101例患者不符合或拒绝参加本研究，180例患者纳入本次研究并采用电脑随机分配法将患者随机分为三组：氨甲环酸和铁剂联合使用组，氨甲环酸组，铁剂组。参照国务院《医疗机构管理条例》规定，在治疗前对每位患者及家属进行治疗方法的详细解释，并征得同意签字，治疗方案经过昆明医科大学第一附属医院伦理委员会论证通过。

1.2 手术方法 本研究中所有TKA分别由同一组关节外科医师完成，手术均采用内侧髌旁入路，切口10～12 cm，假体全部采用骨水泥假体。麻醉方式为全麻，术中由麻醉师控制性降压，血压维持在100/60 mm Hg左右，常规留置1根负压引流管，并于术后第1天拔除。术中详细记录失血量，术后拔除引流管时记录引流量。

1.3 围手术期处理 血液学管理：氨甲环酸联合铁剂组(铁剂：术前3 d及术后4 d每天一次，每次剂量为100 mg+100 mL生理盐水；氨甲环酸：切皮前5 min及术后3 h，剂量为20 mg/kg+100 mL生理盐水)；氨甲环酸组：氨甲环酸单独使用，剂量同联合组；铁剂组：铁剂单独使用，剂量同联合组。

抗凝管理：所有患者均按照《中国预防骨科大手术深静脉血栓形成指南》进行正规综合抗凝治疗。所有患者采用药物抗凝和物理抗凝的联合治疗。术后即刻指导患者行踝关节主动屈伸及股四头肌收缩练习，预防深静脉血栓，直到患者主动下地活动。术后12 h内首次皮下注射低分子肝素抗凝0.2 mL(2 000 IU)，以后每隔24 h按常规剂量(0.4 mL，4 000 IU)使用直至出院。同时，出院后进行利伐沙班(10 mg qd)序贯抗凝10d。出院时行双下肢静脉彩超排除深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)，术后2周、4周、3个月门诊随访。

输血：术后1、3天复查血常规。血红蛋白含量低于70 g/L时，立即给予浓缩红细胞治疗。若血红蛋白含量高于70 g/L、低于100 g/L、但患者出现心慌气促等症状时，由上级医生系统评定后，决定是否输血。输血过程中严密监测患者生命体征，观察是否出现输血反应，输血后再次进行血常规检查。

1.4 观察指标 记录置换入院时，手术前1天，手术后1、3、5天血红蛋白浓度(hemoglobin，Hb)、红细胞压积(hematocrit，HCT)。记录术中失血量、术后引流量、术后输血患者数。同时计算术前血容量、总失血量。

术中失血量：负压引流球内液体量，加上术中纱布增加液体量(按1︰1换算为mL)。

术前血容量：首选根据Nadler等[8]提供的公式计算患者的血容量(patient's blood volume，PBV)：PBV=k1×身高(m)3+k2×体重(kg)+k3。男性患者k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1；女性患者k1=0.356 1，k2=0.033 08，k3=0.183 3。

总失血量：通过Gross方程，由术前和术后红细胞比容最小值(hematocrit，HCT)计算患者总的红细胞丢失量：患者总红细胞丢失量=PBV×(HCT术前-HCT最小)[9]。

1.5 统计学方法 所有数据采用SPSS 19.0(SPSS Inc.USA)统计软件进行统计学处理。正态分布连续性变量采用均数±标准差表示，三组间比较采用单因素方差分析(one-way ANOVA)，对于三组之间有统计学差异变量，采用Tukey HSD法进行组间分析；分类变量采用χ2检验或Fisher确切概率法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床资料 患者的一般情况如表1示。两组患者性别构成、年龄、身体质量指数(body mass index，BMI)、诊断(膝关节骨关节炎、类风湿关节炎)，重要合并症(慢性阻塞性肺疾病、高血压、糖尿病)、术前膝关节活动度及功能评分(屈曲、KSS评分)、美国麻醉协会评分(American society of anesthesiologists，ASA)、手术时长等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 血液学观察指标 术后血液学指标如表2所示。三组患者入院时查血红蛋白浓度、红细胞压积、术前血容量差异无统计学意义(P>0.05)。三组患者总失血量比较，氨甲环酸联合铁剂组总失血量小于氨甲环酸组和铁剂组(P=0.04)，但氨甲环酸组和铁剂组之间比较，差异无统计学意义(P=0.09)。三组患者的术中失血量，联用组和氨甲环酸组失血量明显小于铁剂组，差异有统计学意义(P=0.01)。

术前血红蛋白浓度三组比较，联用组和铁剂组的血红蛋白高于氨甲环酸组(P=0.01)。术后血红蛋白检查，联用组明显高于氨甲环酸组和铁剂组(P=0.01)，但是氨甲环酸和铁剂组术后血红蛋白检查，差异无统计学意义。同样，术后红细胞压积，联用组明显高于其他两组，但是氨甲环酸组和铁剂组之间差异无统计学意义。三组患者术后输血比较，一共有13例患者输血，其中氨甲环酸组7例，铁剂组6例，联用组没有患者输血治疗，差异有统计学意义(P=0.03)。

表1 三组患者基本资料比较

表2 三组患者血液相关指标比较

表3 三组患者术后相关并发症比较(例)

2.3 并发症 术后所有患者均获随访。术后无下肢静脉血栓、肺栓塞等并发症；随访期间未出现心肌梗塞、脑卒中、假体周围感染，伤口浅表感染等严重并发症。术后有6例患者出现伤口渗液，通过持续换药及红外线治疗，所有患者均好转，无进一步并发症出现，三组患者差异无统计学意义(P=0.6)。术后联用组有1例患者出现咳嗽咳痰，肺部湿罗音，X线片及CT提示肺炎，使用三代头孢抗感染1周，雾化排痰等对症支持治疗后，患者肺炎治愈出院，无进一步并发症出现(见表3)。

3 讨 论

如何减少膝关节置换术后出血是近些年来一直研究的热点，减少术后出血能降低输血率，从而减少因输血带来的传染性疾病、术后感染、动静脉血栓的风险以及住院费用的增加[10]。氨甲环酸和蔗糖铁都是临床上应用广泛的药物，既往的研究表明氨甲环酸和蔗糖铁通过其各有的机制都能够有效减少患者围术期失血及输血的发生[11-12]。但是氨甲环酸和蔗糖铁在全膝关节置换术中联合应用的研究非常少见，相对比传统单独用药的模式，联合用药是否能够有效减少髋膝关节置换术后的失血及输血，并且不提高患者围术期并发症的风险，需要进一步研究。因此，我们进行了这一项前瞻性、随机、对照研究。

既往的研究表明，髋膝关节置换术的患者往往年纪大，并发症多，贫血发生率高。主要有三种原因导致其贫血的发生：失血或营养缺乏导致的贫血、慢性病、炎症或慢性肾功能不全相关贫血，原因不明贫血。既往的研究发现术前贫血的发生率从7.8%～21.2%不等[13-15]。因此术前使用铁剂可以提高患者储存铁含量，减少患者术前贫血的发生，在此次的研究中，研究者发现，三组患者虽然入院时血红蛋白含量及红细胞压积没有统计学差异，但通过术前给予静脉铁剂，术前复查血红蛋白浓度和红细胞压积，联合组和铁剂组高于氨甲环酸组，差异有统计学意义。表明术前规律使用蔗糖铁可以促进患者血红蛋白含量提高，减少术前贫血的发生。既往的研究中，有报道发现口服4周铁剂能提高骨折患者血红蛋白的水平，郑颖等的研究提示铁剂对于TKA患者同样有效[16-17]。在孟涛等人的研究中，研究者术前2周给予观察组口服铁剂，增加患者自身铁的贮存量，以期提高患者失血后自身的代偿及耐受能力。根据两组患者术后2周复查Hb和Hct的结果，研究者发现铁剂对于患者术后Hb和Hct恢复有促进作用[7]。在此次的研究中，我们通过系统给予患者术前蔗糖铁也同样发现，蔗糖铁可以有效提高患者术前血红蛋白浓度和红细胞压积。

此外，既往氨甲环酸的研究十分丰富。从局部应用到静脉应用，同时局部应用和静脉应用的浓度、剂量、次数都有过充分研究[1，4，5，18-21]。Zeng等人的研究中发现单独使用氨甲环酸可以有效减少患者总失血量，但是单一使用静脉氨甲环酸仍然有15%的患者需要术后输血。因此研究者采用静脉和局部联合使用氨甲环酸的治疗方案，在实验组中，实验组只有1例患者需要术后输血，较单一静脉使用氨甲环酸有显著差异[1]。在Wu等人的研究中，研究者在围手术期采取氨甲环酸和促红细胞生成素联合使用的方案。并且，研究者发现联合使用较单一使用氨甲环酸组可以显著提高患者术后血红蛋白浓度，减少总失血量，减少术后输血率[22]。在我院的临床实践中，我们发现单一使用氨甲环酸可以有效减少患者出血，但是术后患者血红蛋白浓度仍然较低，仍存在术后输血病例。因此，在此次试验中，研究者采取氨甲环酸和铁剂联合使用的实验方案对比单一使用铁剂或者氨甲环酸，我们发现氨甲环酸和铁剂的联合使用，一方面可以有效提高患者术后血红蛋白浓度和红细胞压积，另一方面可以有效减少总失血量，减少术后输血的发生。然而，关于铁剂的使用时机，疗程长短和用法用量目前尚没有较多的证据提供参考，故如何利用好这个方便、经济且安全的有效措施，尚需在未来的研究中进一步明确。

此外，研究方案的安全性需要我们进一步重视。在此次研究中，没有深静脉血栓、肺栓塞、假体周围感染等严重并发症的发生。虽然研究没有监测患者手术前后的纤维蛋白原、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间，但是研究中全部患者都常规行下肢动静脉超声，没有患者发生深静脉血栓形成，而这也进一步说明了此实验方案的安全性。在铁剂的应用中，由于铁剂本身无毒和低致敏性，本研究未见铁剂过敏或消化系统不耐受等相关副作用的出现，提示应用铁剂具有良好的安全性。

静脉氨甲环酸和蔗糖铁联合使用可以有效提高患者术前血红蛋白浓度，减少总失血量，减少术后输血，不提高并发症发生风险。氨甲环酸联合铁剂的最佳临床应用方案需要进一步研究确定。

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