杨 莹 关红梅 陈宛丽 王 舒 刘 冰

血液肿瘤是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，在小儿中有比较高的发病率。当前随着化疗方案的不断改进、支持治疗的加强、多药联合方案的应用，小儿血液肿瘤的预后已有很大改善[1]。但是当前很多患儿由于本身疾病及其治疗所引发的相关并发症具有相当高的发生率及死亡率[2]。粒细胞缺乏感染是儿童血液肿瘤最常见的并发症，也是导致患儿死亡的重要原因之一[3-4]。主要在于患儿免疫功能低下，化疗后继发中性粒细胞缺乏，粘膜损伤，导致机体抵御病原微生物侵入能力下降[5]。粒细胞缺乏感染是导致60%急性白血病患者死亡的直接原因，革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、真菌的入侵机体可引起感染[6]。FLAG[氟达拉宾、阿糖胞苷(Ara-C) 、粒细胞刺激因子(G-CSF)]方案为治疗儿童血液肿瘤的常见方案，有一定的缓解效果，但是毒副反应比较强烈。儿童血液肿瘤方案就是把Ara-C减为常规剂量，并且在化疗前不用G-CSF，当前在临床上广泛使用[7-9]。本文评估了改良FLAG治疗儿童血液肿瘤合并粒细胞缺乏感染的疗效，具体如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

以86例从2014年2月至2017年1月于我院就诊的儿童血液肿瘤合并粒细胞缺乏感染患者作为研究对象，纳入标准：监护人知情同意本研究；年龄3～12岁；中性粒细胞绝对值低于0.5×109/L；经临床、血液、骨髓象、病原菌培养检查确诊为儿童血液肿瘤合并粒细胞缺乏感染；研究得到医院伦理委员会的批准。根据随机抽签法将儿童血液肿瘤合并粒细胞缺乏感染患者分为观察组和对照组，每组各43例，两组患者的基础资料(性别、年龄、疾病分型、感染部位、中性粒细胞缺乏持续时间、血红蛋白、血小板计数等)差异无统计学意义(P>0.05)。具体如表1所示。

表1 两组患儿基础资料对比

1.2 治疗方法

对照组：给予常规FLAG方案治疗，Flu 50 mg/d，静滴持续30 min，持续1～5 d；Ara-C 2.0 g/(m·d)，Flu后4 h，静滴1～5 d；G-CSF 300 μg/d，皮下注射0～5 d。

观察组：给予改良FLAG方案治疗，Flu 50 mg/d，静滴持续30 min，持续1～5 d；Ara-C 0.5 g/(m·d)，Flu后4 h，静滴1～5 d；G-CSF μg/d，皮下注射0～5 d。

两组治疗与观察3个疗程。在治疗期间都给予抗感染治疗，根据药敏试验结果调整抗生素，常规应用止吐、保护脏器、增强免疫等治疗。

1.3 观察指标

疗效标准：根据临床症状、体征、血象、骨髓象等情况分为三级，分别为完全缓解、部分缓解、未缓解。完全缓解：患者临床症状消失，外周血象、骨髓原始细胞正常；部分缓解：患者临床症状、外周血象、骨髓原始细胞中有一项未缓解；未缓解：患者临床症状、外周血象、骨髓原始细胞中有两项及以上未达到正常标准，或恶化。有效=完全缓解+部分缓解。血清IL-8和IL-6检测：采集清晨空腹外周血5 ml，肝素抗凝后以2000 rpm/min离心10 min，选择上层血清采用双抗体夹心ELISA法检测IL-8和IL-6含量，试剂盒购自美国B&D公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。IL-2参考范围：1.1～9.8 pg/ml。IL-6参考范围：1.7～16.6 pg/ml。生存状况：所有患者随访至今，观察并记录两组患者的生存期、无病生存期。

1.4 统计方法

应用SPSS 19.00软件进行数据分析，计量数据采用均数±标准差表示，计数数据采用百分比表示，对比方法包括Wilcoxon秩和检验、t检验、卡方分析等，检验结果以P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 两组有效率比较

经治疗后，观察组有效率为65.1%，对照组有效率为62.8%，经卡方检验，两组有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组有效情况比较/例

2.2 血清IL-8和IL-6表达情况比较

观察组治疗后血清IL-8和IL-6含量为(13.33±1.33)pg/ml和(8.04±1.21)pg/ml，而对照组分别为(56.34±7.14)pg/ml和(22.29±7.42)pg/ml，都明显低于治疗前(P<0.05)；且治疗后与对照组相比，观察组患者血清IL-8和IL-6含量均显著降低(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后血清IL-8和IL-6表达情况比较

2.3 生存时间比较

对患者随访至今，观察组患者的生存期为(36.45±12.38)个月，无病生存期为(28.45±11.73)个月；对照组患者的生存期为(23.49±10.87)个月，无病生存期为(19.87±12.45)个月，经t检验，观察组患者的生存期和无病生存期均显著长于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组随访生存时间比较月)

3 讨论

儿童血液肿瘤当前在我国的发病人数比较多，死亡率比较高，临床治疗难度较大。其在起病急缓不一，患儿主要临床症状为出血、感染、发热和贫血等，具体病因目前尚不完全明确，其病因可能与物理因素、化学因素、遗传因素等有关[10-11]。尽量大剂量化疗后联合新药物的应用使得能提高近期疗效，但是远期疗效不佳，患者多死于各种并发症与合并症。中性粒细胞缺乏感染为血液肿瘤的常见合并疾病，具体发病机理尚未被完全阐明，但相关学者认为可能同肿瘤细胞髓外浸润、细胞毒药物对胃肠道粘膜的急性损伤等有关[12]。比如大剂量化疗药物可引起组织的炎症反应，可发生组织的坏死，随后发生渗出，从而导致中性粒细胞缺乏感染的发生[13]。

目前治疗儿童血液肿瘤合并粒细胞缺乏感染采用联合化疗，但是儿童多不能耐受强烈化疗，因此目前的治疗手段不能满足临床需要[14]。Ara-C能直接抑制白血病细胞，是对儿童血液肿瘤治疗效果较好的药物之一，有较好的近期疗效[15]。本研究显示治疗后观察组与对照组的有效率分别为65.1%和62.8%，两组有效率对比差异无统计学意义(P>0.05)，表明FLAG方案与改良FLAG方案的应用都有很好的近期效果。

人体免疫细胞可合成分泌多种微量多肽因子，对维持机体生理平衡及抵抗肿瘤有重要作用。IL-6是1种有多种生物活性的细胞因子，是由活化后的单核巨噬细胞、淋巴细胞等释放出的第二信使，能激活巨噬细胞及NK细胞，也可作为内源性致热源参与炎症反应。IL-8由Th2细胞、巨噬细胞等产生，可增加炎症介质的合成及释放，正反馈激活细胞因子的生物学作用[16-17]。目前多用IL-8和IL-6水平来评价感染情况，患者感染程度和炎症反应程度与血中IL-8、IL-6浓度呈正相关关系。本研究显示观察组治疗后的血清IL-8和IL-6含量为(13.33±1.33)pg/ml和(8.04±1.21)pg/ml，而对照组分别为(56.34±7.14)pg/ml和(22.29±7.42)pg/ml，都明显低于治疗前(P<0.05)，同时治疗后与对照组相比，观察组患者血清IL-8和IL-6含量均显著降低(P<0.05)。显示采用改良FLAG方案能抑制炎症因子的表达。从机制上分析，氟达拉宾是一种嘌呤类似物，可促进白血病细胞凋亡，但是还有强烈的免疫抑制作用[18]。氟达拉宾与Ara-C 联合具有协同作用，能在短时间内最大限度地杀伤白血病细胞，而且没有交叉耐药发生，小剂量Ara-C的应用具有更小的毒副作用，能明显减轻骨髓抑制毒性及降低感染率，从而抑制炎症反应[19]。

患儿出现腹部症状是儿童血液肿瘤接受化疗后中性粒细胞缺乏期发生严重感染的临床特征之一，死亡率较高。由于缺乏典型临床症状和体征，导致医生较难及时准确的判断出对患儿感染类型，进而缩短了患儿的生存时间。本研究对患者随访至今，观察组患者的生存期为(36.45±12.38)个月，无病生存期为(28.45±11.73)个月；对照组患者的生存期为(23.49±10.87)个月，无病生存期为(19.87±12.45)个月，观察组患者的生存期和无病生存期均显著多于对照组(P<0.05)，本研究结果显示应用改良FLAG方案治疗儿童血液肿瘤合并粒细胞缺乏感染，能延长患儿的生存时间。其治疗作用机制可能为G-CSF刺激白血病细胞的增殖及减低抗癌药物对白血病细胞的致凋亡作用等[20]。不过本研究的病例比较少，具体的机制研究也不太明确，将在下一步进行深入分析。

总之，改良FLAG治疗儿童血液肿瘤合并粒细胞缺乏感染并不降低患者的近期疗效，且可有效抑制血清IL-8和IL-6的表达，从而延长患儿的生存质量。

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