李建 邱冰 甄东 郭永明

静脉血栓栓塞 ( venous thromboembolism，VTE )在髋膝关节置换术后的发生率较高，尤其是深静脉血栓 ( deep venous thrombosis，DVT ) 在临床上较常见，是患者围手术期死亡的主要原因之一[1]。因此，对髋膝关节置换术后静脉血栓尽早预防至关重要，目前临床上预防静脉血栓的抗凝药物较多 ( 如低分子肝素钠，低分子肝素钙，华法林，阿司匹林，依诺肝素，利伐沙班等 )，其中低分子肝素钙为临床上应用较广泛的预防 DVT 抗凝药，但其需皮下注射，患者依从性差，利伐沙班作为一种新型口服抗凝药，可高选择性竞争抑制凝血因子 Xa，从而预防血栓形成，近年来越来越多地被报道用于髋膝关节置换术后预防 DVT 形成，但对其临床疗效与安全性仍存在争议[2]。鉴于国内外目前尚无对低分子肝素钙与利伐沙班比较预防髋膝关节置换术后静脉血栓的疗效性与安全性的系统评价，故本研究旨在应用 Meta 分析评价利伐沙班与低分子肝素钙在髋膝关节置换术后预防 VTE 疗效性和安全性，为临床用药提供参考依据。

资料与方法

一、文献纳入与排除标准

1. 纳入标准：( 1 ) 研究类型：仅限随机对照研究；( 2 ) 研究对象：成年髋膝关节置换术后患者；( 3 ) 干预措施：治疗组为利伐沙班，对照组为低分子肝素钙，剂量及疗程不限；( 4 ) 结局指标：主要疗效指标为总 DVT 发生率 ( 包括近端 DVT、远端 DVT )；次要疗效指标为总 VTE 及总肺栓塞( pulmonary embolism，PE ) 的发生率；主要的安全性指标为严重出血的发生率；次要的安全性指标为各种出血和其它不良事件的发生率。

2. 排除标准：( 1 ) 非随机对照试验；( 2 ) 研究内容不是对比利伐沙班与低分子肝素钙在髋膝关节置换术后预防 DVT 的发生；( 3 ) 重复发表的文献；( 4 )结局指标与纳入指标不符的文献；( 5 ) Jadad 评分低于 4 分的文献。

二、文献检索

计算机检索 PubMed、EMbase、EBSCO、中国生物医学文献数据库 ( CBM )、中国期刊全文数据库 ( CNKI )、万方数据库，检索时限从建库起至2017 年 9 月。英文检索词：“hip / knee arthroplasty /replacement”、“Low molecular weight heparin calium / Lmwh”、“rivaroxaban”、“xarelto”、“xiralto”；中文检索词:“髋 / 膝关节置换”，“低分子肝素钙”，“利伐沙班”。

三、文献筛检与数据提取

2 名文献评价者严格按照文献纳入标准独立筛选文献，客观评价筛选结果，遇不同意见讨论解决或交由第三方评价解决。提取数据内容如下：作者姓名、发表年限、研究类型、样本量、干预措施、结局指标等。

四、文献质量评价

纳入的文献采用 Jadad 量表进行评估；评价项目包括：( 1 ) 随机序列的产生；( 2 ) 盲法；( 3 ) 分配隐藏；( 4 ) 有无描述失访。记分采用 1～6 分记分法：1～3 分为低质量，4～6 分为高质量。

五、统计学处理

应用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。对各组总 DVT、总 VTE、总 PE 及严重出血、临床相关非大出血和其它不良事件的发生率进行 Meta 分析，用Q 检验进行异质性检验并用I2指数反映异质性的严重程度，I2＜50% 选用固定效应模型；I2＞50% 选用随机效应模型。结果以比值比 (OR) 及 95% 置信区间 (CI) 表示，检验水准均采用P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

本研究共检出相关文献 1562 篇，通过剔重、阅读文题、摘要及全文，剔除不符合纳入标准的文献1551 篇，最终纳入 11 篇[3-13]随机对照研究。

一、纳入研究一般情况及质量学评价

11 个研究共纳入 3624 例髋膝关节置换患者，其中治疗组 1581 例，对照组 2043 例，采用 Jada 量表对纳入的 11 篇文献进行质量评价，11 篇均为高质量文献 ( 表1 )。

二、总 DVT 发生率

所有研究均报道了总 DVT 发生率[3-13]，经异质性检验，研究间无异质性 (P＝0.42，I2＝3% )，选用固定效应模型，结果显示：两组总 DVT 发生率差异有统计学意义 [OR＝0.48，95%CI＝( 0.35，0.66 )，P＜0.00001 ]( 图 1 )。表明利伐沙班在预防髋膝关节置换术后总 DVT 发生率上优于低分子肝素钙。

三、总 VTE 发生率

4 项研究[5,8,11,13]报道了总 VTE 发生率，经异质性检验，研究间无异质性 (P＝0.58，I2＝0% )，选用固定效应模型，结果显示：两组总 VTE 发生率差异有统计学意义 [OR＝0.58，95%CI＝( 0.39，0.87 )，P＝0.008 ]( 图 2 )。表明利伐沙班在预防髋膝关节置换术后总 VTE 发生率上有差异，利伐沙班明显减少总 VTE 发生率。

四、严重出血比较

7 项研究[3-5,8,11-13]报道了严重出血发生情况，经异质性检验，研究间无异质性 (P＝0.92，I2＝0% )，选用固定效应模型，结果显示：两组严重出血发生情况差异有统计学意义 [OR＝0.39，95%CI＝( 0.26，0.59 )，P＜0.00001 ]( 图 3 )。结果表明，与低分子肝素钙相比，利伐沙班能减少严重出血的发生。

表1 纳入研究基本情况及质量评价Tab.1 Basic information and quality evaluation

五、总 PE 比较

3 项研究[5,11,13]报道了总 PE 发生情况，经异质性检验，研究间无异质性 (P＝0.48，I2＝0% )，选用固定效应模型，结果显示：两组总 PE 发生情况差异无统计学意义 [OR＝0.58，95%CI＝( 0.39，0.87 )，P＝0.008 ]( 图 4 )。结果表明，治疗组与对照组在总PE 发生上差异无统计学意义。

六、临床相关非大出血和其它不良事件的发生率比较

图1 治疗组与对照组总 DVT 发生率比较的 Meta 分析Fig.1 Meta-analysis of the incidence of total DVT in the treatment group and control group

图2 治疗组与对照组总 VTE 发生率比较的 Meta 分析Fig.2 Meta-analysis of the incidence of total VTE in the treatment group and control group

图3 治疗组与对照组严重出血比较的 Meta 分析Fig.3 Meta-analysis of the incidence of severe bleeding in the treatment group and control group

图4 治疗组与对照组总 PE 比较的 Meta 分析Fig.4 Meta-analysis of the incidence of total PE in the treatment group and control group

10 项研究[3-5,7-13]报道了临床相关非大出血和其它不良事件的发生率，经异质性检验，研究间有异质性 (P＝0.006，I2＝72% )，选用随机效应模型，结果显示：两组临床相关非大出血和其它不良事件的发生率差异无统计学意义 [OR＝0.89，95%CI＝( 0.40，1.96 )，P＝0.77 ]( 图 5 )。结果表明与低分子肝素钙相比，利伐沙班并不增加临床相关非大出血和其它不良事件的发生率。

讨 论

VTE 是髋膝关节置换术后常见的并发症之一，对髋膝关节置换术后患者采取安全、有效的 VTE 预防措施，不仅可以显著降低 VTE 的发生率、病死率，而且还可以减轻患者的痛苦，降低治疗期间的医疗费用[1]。

图5 治疗组与对照组临床相关非大出血和其它不良事件比较的 Meta 分析Fig.5 Meta-analysis of the incidence of severe bleeding and any other adverse events in the treatment group and control group

低分子肝素是国内常用的预防髋膝关节置换术后 DVT 的药物，是由普通肝素通过化学或酶降解而成，其抗凝血因子 Xa 活性半衰期是普通肝素的8 倍，生物利用度是普通肝素的 3 倍，因此抗凝作用较强；其选择性抗凝血性比值一般为 1.5～4.0，因此在保留了普通肝素抗血栓作用的基础上降低了普通血栓的致出血作用，同时其皮下给药后生物利用度可达 100%，每日只需注射 1 次即可，使用较普通肝素更为方便，但是，低分子肝素仍存在一定的致命出血风险，也可能引起转氨酶升高、注射部位硬结等不良反应，存在患者依从性差，且出院后大多无法继续使用等缺点，同时其针对关节置换术后 DVT 防治的疗效也并不十分理想，有临床研究表明，关节置换术后患者应用低分子肝素抗凝后 DVT发生率仍可达 10%～20%[14-16]。利伐沙班作为全球首个口服抗凝制剂，可以高选择性抑制 Ⅹa 活性，因此其作用与低分子肝素不同，是一种不依赖抗凝血酶的抗凝药物。利伐沙班剂量固定，无需监测，与食物和药物相互作用小，无需凝血功能检测，临床使用相当方便[17]，近年来，临床医师已开始将此药用于关节置换术后患者的抗凝治疗中。

本研究结果显示，与低分子肝素钙相比，在总DVT、总 VTE 及严重出血发生率上，利伐沙班组显著低于低分子肝素钙组，差异有统计学意义 (P＜0.05 )，而在症状性 VTE、总 PE 及临床相关非大出血和其它不良事件的发生率方面两组相比差异均无统计学意义 (P＞0.05 )，这表明，利用利伐沙班作为髋膝关节置换术后抗凝剂，在降低术后总 DVT、总VTE 及严重出血发生率的同时，并没有增加症状性VTE、总 PE 及临床相关非大出血和其它不良事件的发生率，说明与低分子肝素钙相比，利伐沙班在髋膝关节置换术后预防静脉血栓的疗效性和安全性上有明显的优势，但本 Meta 分析中纳入的部分研究随访时间较短，且利伐沙班为一种新型口服抗凝药，临床应用时间相对较短，故目前尚不能推断利伐沙班与低分子肝素钙在髋膝关节置换术后预防静脉血栓形成的长期临床疗效性和安全性的差异如何，需要长期大样本、多中心及高质量的临床随机对照研究进一步证实。

本研究的局限首先在于仅纳入了语言为中文或者英文的临床随机对照研究，可能存在一定的发表偏倚；其次，纳入研究的数量和样本量有限，可能会影响结果的可靠性；最后纳入的部分研究随访时间较短，安全性尚无法完整评价。针对以上的不足，未来仍需在国内外进行设计严格、样本量大、高质量的随机对照试验以验证利伐沙班与低分子肝素钙对预防髋膝关节置换术后静脉血栓的疗效性和安全性。

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