戚赛春　毛亚　江明君

非小细胞肺癌（NSCLC）属于肺癌的常见类型，约占所有肺癌的80%～85%，就诊时已有30%～40%的患者处于晚期，不能采用手术治疗。化疗是治疗晚期NSCLC的重要方法，第3代细胞毒性药物合并顺铂治疗晚期NSCLC已经成为首选方案。但统计结果表明，晚期NSCLC其反应率仅有30.4%～40.6%，总体生存时间（OS）仅为8.6～9.3个月，预后较差[1]。近年来，靶向治疗成为晚期NSCLC的研究热点，采用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗已经成为不可或缺的方法，为晚期NSCLC的治疗开辟了蹊径。本研究探讨EGFR-TKI用于晚期NSCLC的疗效及其对肿瘤标志物的影响，现将结果报道如下。

1　对象和方法

1.1对象选择2012年1月至2013年4月宁波大学医学院附属鄞州医院晚期NSCLC患者85例。将在化疗的基础上采用EGFR-TKI治疗者45例设为观察组，采用单纯化疗方案40例设为对照组。观察组男28例，女17例，年龄47～79（65.2±5.5）岁；BMI为22.6～26.5（24.7±2.5）kg/m2；鳞癌25例，腺癌15例，大细胞癌5例；TNM分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期15例；吸烟32例。对照组男25例，女15例，年龄45～76（63.9±5.1）岁；BMI为23.1～26.5（24.5±3.1）kg/m2；鳞癌22例，腺癌11例，大细胞癌7例；TNM分期Ⅲ期29例，Ⅳ期11例；吸烟29例。纳入标准：（1）均经病理检查证实，Ⅲ～Ⅳ期患者；（2）EGFR外显子19缺失和21L859基因突变；（3）患者均同意治疗方案；（4）年龄≥18岁；（5）预期寿命＞12周。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤；（2）合并心脑血管疾病及肝、肾、造血系统疾病；（3）既往接受过化疗、胸部放疗、过EGFR-TKI或手术者；（4）发生脑转移及其它相关肿瘤急症者。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2方法（1）对照组采用化疗方案：紫杉醇50mg/m2，1次/周；顺铂100mg/m2，d1、29，均静脉滴注，连续治疗2个月为1个疗程。（2）观察组在上述化疗的基础上口服EGFR-TKI治疗，吉非替尼250mg或厄洛替尼150mg，口服1次/d，连续治疗2个月为1个疗程。共治疗4个疗程。

1.3观察指标

1.3.1近期疗效根据WHO实体瘤客观疗效判定标准，于治疗前及治疗3个月后由2位高年资呼吸内科肿瘤医师进行综合评定。分为完全缓解、部分缓解、稳定和进展4个等级。完全缓解指肿瘤完全消失；部分缓解指肿瘤消失≥1/2；稳定指肿瘤有所减小或增大≤1/4；进展为出现新的病灶或肿瘤增大＞1/4。客观缓解率=完全缓解率+部分缓解率。疾病控制率=完全缓解率+部分缓解率+稳定率[2]。

1.3.2化疗毒副反应参照WHO抗肿瘤药物急性及亚急性毒性反应分度的评价标准，记录患者的胃肠道反应，每周检查血常规，每3周检查肝肾功能，每月进行心电图、心功能检查，持续检查3～5年。

1.3.3肿瘤标志物采用ELISA方法比较治疗前后肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CYERA21-1）以及糖类抗原125（CA125）的变化。抽取患者的空腹肘静脉血3～5ml，将其保存在加有抗凝剂的无菌试管中，充分混匀。以3 000r/min的速率将血液标本离心15min，将血清分离出来，分离得血清样本保存至2～8℃环境下。

1.4随访记录患者的疾病无进展生存时间（PFS）以及总生存期（OS），PFS：患者自化疗和（或）口服EGFRTKI起至死亡或疾病进展的时间。OS：患者自治疗开始至死亡或末次随访的时间。随访的方式包括门诊、复诊、电话以及电子邮件，2年之内每3个月随访1次，2年以后每6个月随访1次。随访的内容包括复查X线胸片、CT、MRI等。

1.5统计学处理采用SPSS 14.0统计软件，符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验。计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者的客观疗效比较见表1。

表1　两组患者的客观疗效比较[例（%）]

由表1可见，观察组的客观缓解率、疾病控制率均高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。观察组PFS、OS均长于对照组，其中两组OS比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2两组患者治疗前后的肿瘤标志物比较见表2。

表2　两组患者治疗前后的肿瘤标志物比较

由表2可见，两组患者治疗前的CEA、CYERA21-1以及CA125水平差异均无统计学意义（均P＞0.05）。观察组治疗后的CEA、CYERA21-1以及CA125水平均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.3两组患者毒副反应比较见表3。

表3　两组患者毒副反应比较[例（%）]

由表3可见，两组的毒副反应主要为骨髓抑制、血小板降低和恶心、呕吐，两组毒副反应发生率差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

3　讨论

随着环境污染的加重，肺癌的发病率逐渐升高，越来越引起人们的关注。NSCLC是肺癌的主要类型，患者预后较常出现肿瘤转移，全身化疗一直是这类患者的主要治疗方法。近年来，随着分子生物学研究的不断深入，EGFR-TKI已经成为NSCLC不可或缺的治疗方法。EGFR属于受体酪氨酸激酶家族，是一种跨膜蛋白质，其磷酸化参与肿瘤细胞的信号传导，可将表皮生长因子信号从细胞外传入细胞内，能有效促进肿瘤细胞凋亡、抑制血管新生和细胞增殖分化[3]。有调查研究显示，在NSCLC患者中EGFR基因突变在东亚肺腺癌患者中估计超过60%[4]。EGFR-TKI主要为小分子喹啉类化合物，可阻止三磷酸腺苷与该激酶催化域结合而阻断下游通路而对抗肿瘤[5]，而且毒副反应较少，临床研究价值较大。对于EGFR基因突的NSCLC患者可推荐使用TKI作为一线治疗。目前，EGFR-TKI有厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼等。

CEA是一种比较常见的肿瘤标志物，在正常人血清中含量较少，广泛存在于癌组织中，有30%～70%的NSCLC患者可监测到CEA水平升高，可用于肺癌疗效的判定和预后的评估。而且有研究发现，血清CEA水平与EGFR基因突变有关[6]。CA125是一种大分子多聚糖蛋白，存在于上皮性卵巢组织和患者的血清中[7]，常用于诊断卵巢癌、子宫内膜癌和肺癌等，在肺癌患者中的水平有明显上升的趋势。CYFRA21-1主要存在于肺组织上皮细胞中，是诊断肺癌的一种常用标志物，常用于诊断肺癌鳞癌。当肿瘤细胞发生溶解时，其中的细胞角质蛋白释放入血，导致血清中的CYFRA21-1水平增高。有研究报道，CYFRA21-1可作为预测EGFR-TKI治疗EGFR突变肺腺癌患者治疗效果的重要指标。而且有研究认为，CYFRA21-1和联合CEA作为预测NSCLC接受EGFR-TKI治疗的疗效指标。本研究结果显示，与单纯采用化疗的NSCLC患者相比，EGFR-TKI联合化疗的患者治疗后CYFRA21-1以及CA125水平显著降低，差异有统计学意义[8]。梁秋萍等[9]的研究显示，EGFRTKI联合化疗，患者CEA、CA125及CYFRA21-1水平较治疗前明显降低，与本研究结果基本一致。考虑可能与EGFR-TKI能够靶向阻断生长因子受体，可抑制肿瘤浸润转移，促进细胞凋亡有关。本研究结果还显示，与单纯采用化疗的NSCLC患者相比，EGFR-TKI联合化疗的患者ORR、DCR较高，差异有统计学意义，与朱川等[10]的研究结果一致。就远期生存方面，EGFR-TKI延长了NSCLC患者的生存时间。就毒副反应而言，患者口服EGFR-TKI后并未显著增加自身毒副反应，主要毒副反应为恶心、呕吐、血小板降低和骨髓抑制等，程度均不严重，经对症处理后，患者均可耐受治疗。这提示EGFR-TKI可作为晚期NSCLC的推荐治疗方案。但需要注意的是，EGFR-TKI治疗晚期NSCLC获益的患者，无一例外均会耐药，因此，在采用其治疗时应该选择合适的病例，换用另一种EGFR-TKI治疗。

综上所述，EGFR-TKI治疗NSCLC的疾病客观反应率较好，可有效降低患者血清中肿瘤标志物的水平，毒副反应小，且有助于延长患者的生存时间，治疗效果满意。

[1]MichelsenL,SrensenJB．Platinum-VinorelbineInductionChemotherapy plus Bevacizumab With and Without Pemetrexed Switch Maintenance in Advanced NSCLC[J]．Anticancer Res,2015,35(11)：6255-6259．

[2]彭芳,陈明．放疗联合分子靶向药物治疗非小细胞肺癌的研究进展[J]．实用肿瘤学杂志,2012,26(1)：42-48．doi：10．3969/j．issn．1002-3070．2012．01．008．

[3]江银玲,杨万春．表皮生长因子受体一酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌中的应用进展[J]．国际呼吸杂志,2015,35(16)：1268-1271．doi：10．3321/j．issn：1003-3734．2005．07．006

[4]李旭,武晓楠,丁丽,等．女性肺癌患者生存期影响因素分析[J]．山东医药,2016,56(21)：65-66．doi：10．3969/j．issn．1002-266X．2016．21．026．

[5]潘仁凤,边吉来．肺癌EGFR-TKI治疗失败后化疗与化疗联合EGFR-TKI疗效分析[J]．医学与哲学,2016,37(8B)：22-23,35．doi：10．12014/j．issn．1002-0772．2016．08b．08．

[6]冯高华,陈晓峰．不同化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及对肿瘤标志物水平的影响[J]．中国老年学杂志,2014,34(23)：6601-6603．doi：10．3969/j．issn．1005-9202．2014．23．027．

[7]曹咏,闫吉．NSE、Cyfra21-1、SCCA和CEA在肺癌诊断中的价值[J]．中国实验诊断学,2015,19(9)：1539-1541．

[8]夏杰,于在诚．55例NSCLC患者围手术期血清肿瘤标志物的监测分析[J]．安徽医科大学学报,2014,49(7)：1003-1006．

[9]梁秋萍,殷俊．EGFR TKI+TP方案及TP方案对晚期非小细胞肺癌治疗临床效果及肿瘤标志物水平的影响[J]．成都医学院学报,2016,11(1)：40-44．doi：10．3969/j．issn．1674-2257．2016．01．009．

[10]朱川,蔡祖艾,李湘宜,等．表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂联合同步放疗治疗晚期非鳞肺癌疗效观察[J]．中国基层医药,2016,23(11)：1687-1691．doi：10．3760/cma．j．issn．1008-6706．2016．11．022．