近日，FDA批准了UItragenyx（RARE）／Kyowa Kirin合作开发的FGF23抗体burosumab（商品名Crysvita®）用于治疗一岁以上X-连锁低磷性佝偻病（XLH）。这是美国首款上市的XLH药物，也是RARE继Mepsevii后6个月内上市的第二个首创新药。Crysvita此前获得FDA突破性药物地位和优先审批资格，RARE因此将再获得一张优先评审券（PRV），因Mepsevii获得的PRV已经以1.3亿美元卖给诺华。Crysvita售价为每年20万美元，估计峰值销售可达10亿美元。

XLH是一种罕见的磷代谢失调疾病，由一个叫做PHEX的基因变异引起。据估计，美国有1.2万XLH病人，患者骨骼变形、发育延迟。钙、磷是生命过程重要的无机盐，其代谢由骨骼、肾、胃肠等多个器官协同调控。甲状旁腺激素和活化维生素D是主要的调控荷尔蒙，但多年来科学家猜测还有另一类荷尔蒙参与磷和钙的代谢调控，并将这类激素命名为phosphatonin。2001年发现成纤维细胞生长因子（FCF）家族的一个新成员FCF23（第23个成员），就是潜伏多年的phosphatonin之一。虽然后来又陆续发现几个类似激素，但FGF23仍然是最主要的phosphatonin。FGF23主要由骨骼分泌，抑制肾对磷的重吸收和活性维生素D的合成。PHEX变异诱发FCF23分泌异常，导致血磷浓度偏低。

XLH不同于其他磷代谢引起的佝偻病，因为维生素D治疗效果不佳，而补磷制剂不仅需要经常调节剂量使用不方便，而且并不是干预疾病本身。Crysvita与FCF23结合并抑制其功能，更接近治本。在两个儿童临床试验中，Crysvita改善骨骼、增加血磷浓度、降低碱性磷酸酶、改善发育。在两个成人临床试验中，Crysvita改善骨质疏松、血磷正常病人比例明显高于安慰剂、帮助骨折恢复，但未能缓解疼痛仍令部分投资者有点纠结。

RARE是一个2010年成立、2014年上市的年轻小公司，除了已经上市的两个药物外，还有两三个二期临床以后资产。RARE关注生物机理清楚的罕见疾病，其产品多是内源性物质（如酶和激素）的代替物或基因疗法。这是最直接的疾病治疗手段，当然这种疾病通常是人数有限的罕见病。平衡研发风险和市场回报是个高难技术活，另一个极端是AD这样回报巨大、但机理复杂的研发黑洞。从发现靶点FCF23到Crysvita新药上市只用了17年，是个了不起的成就，尤其对于RARE这样资源有限的年轻企业而言。尽管有人认为Crysvita疗效不值得这个高价，但RARE 8年上市两个临床稀缺新药的研发效率还是值得业界学习的。