刘 煌，梁小芳，李绍员

(宜春市人民医院普外科，江西 宜春 336000)

目前，胃癌在我国的发病率及死亡率均居第二位，是危及人民生命最主要的疾病之一[1]。根治性手术是目前治疗胃癌的主要手段，但大多数胃癌患者来院明确诊断时已为中晚期，无法行根治性手术治疗。部分胃癌患者分期较早或通过术前新辅助化疗得到手术根治，但术后肿瘤的复发和(或)转移是影响其生存率的关键因素。如何提高胃癌患者的生存期是临床医生面临棘手问题。近年来各种新药的研发及临床应用，已在胃癌的治疗中取得了一定的效果。雷替曲塞作为一种新型的抗肿瘤药物，也在胃癌的治疗中被频繁报道。

雷替曲塞(Raltitrexed)，商品名拓优得，是由英国Royal Marsden医院癌症研究署与(捷利康)Zeneca公司共同开发的一种抗癌药物。该药于1996年首次在英国上市以来，已经在法国，澳大利亚、西班牙，加拿大等国上市，2010年经我国国家食品药品监督管理总局批准使用，雷替曲塞，为新型抗肿瘤药物，可直接抑制对胸苷酸合成酶，干扰癌细胞DNA合成，达到抗肿瘤作用，与5-FU相比抑制作用更强[2]。国内外Ⅰ、Ⅱ期很多临床试验已评估雷替曲塞单药或联合用药在治疗各种实体肿瘤中的效果，其中主要是以结直肠癌为对象的研究[3-4]。由于该药在我国上市时间较短，其治疗胃癌相关研究尚不多。本文选取以雷替曲塞为主的治疗胃癌的化疗方案，并检索国内外相关文献，对雷替曲塞在胃癌中的相关治疗作综述一篇，并期待在进一步的临床治疗研究中有一定借鉴作用。

1 全身化疗

对于大部分的晚期进展期胃癌患者，已无手术切除指针。全身化疗作为一种辅助的治疗方案，已在大部分此类患者中取得一定疗效，目前公认的有效抗癌药物主要以MMC,5-FU+LV及铂类为主，并取得一定的成果，但其总体的疗效并不理想，难以治愈。部分化疗方案存在副作用大，患者耐受性差，耐药等相关问题。因此研究寻找新的化疗药物及化疗方案是临床医生的责任和目标。针对晚期胃癌的一线化疗方案目前尚未达成共识。以雷替曲塞为主的治疗胃癌的化疗方案也有多项研究报告，部分研究证明取得较好的临床疗效。

1.1 以雷替曲塞为主的治疗胃癌的一线化疗方案

1)高立冬等[5]采用雷替曲塞联合紫杉醇一线治疗晚期胃癌患者47例：雷替曲塞3 mg·m-2，静脉滴注15 min以上，第1天；紫杉醇175 mg·m-2，静脉滴注3 h以上，第1天；3周为1个疗程，3个疗程后评价疗效：CR1例(2%)，PR22例(47%)，SD13例(28%)，PD11例(23%)。常见毒副反应为粒细胞减少、恶心呕吐、腹泻、周围神经毒性及转氨酶升高等，相关毒副反应多为Ⅰ、Ⅱ度，耐受性好，无化疗相关死亡病例。治疗效果肯定。2)孙静等[6]采用雷替曲塞联合多西他赛一线方案治疗进展期胃癌患者52例，多西他赛75 mg·m-2，雷替曲塞3 mg·m-2，每21 d重复1次，如有效或病情稳定，可进行4～6个周期的化疗，结果：CR3例(6%)，PR20例(38%)，SD23例(44%)，PD6例(12%)。中位随访15个月，无治疗相关死亡，中位PFS 6.17个月(95%CI5.70～6.64)，中位OS 12.21个月(95%CI11.57～12.85)。霍丹等[7]也做了雷替曲塞联合多西他赛治疗晚期胃癌的临床研究，得出的结论也是雷替曲塞联合多西他赛方案治疗晚期胃癌疗效较好，毒副反应能耐受，值得临床推广使用。 3)卞伟钢等[8]观察雷替曲塞联合奥沙利铂(L-OHP)治疗晚期胃癌的近期疗效和毒性：将80例晚期胃癌患者分为2组，A组40例，给予雷替曲塞3 mg·m-2，静脉滴注15 min，第1天；奥沙利铂130 mg·m-2，静脉滴注2 h，d1，3周重复1次。B组患者40例，给予5-氟尿嘧啶(5-FU)750 mg·m-2，静脉滴注，第1—5 天；顺铂25 mg·m-2，静脉滴注，第1—3天，28 d重复1次。结果A、B 2组患者的有效率分别为47.5%和22.5%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。不良反应主要是骨髓抑制和消化道反应。得出结论为：与5-FU联合顺铂的方案比较，雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期胃癌临床疗效较好，不良反应轻。

1.2 以雷替曲塞为主的治疗胃癌的二线化疗方案

晚期胃癌的一线化疗药物多采用以MMC,5-FU+LV及铂类为主的联合治疗方案，并已得到多年的临床验证 取得一定的效果，能使部分患者得到临床缓解，延长生存期。但其长期效果并不满意，部分患者对上述药物不敏感，部分敏感患者治疗一段时间后出现耐药情况，病情进展。部分患者因年龄，全身状况及心脏功能较差，无法长期耐受联合化疗的毒副作用。需进入二线化疗方案的选择。雷替曲塞虽与氟尿嘧啶同样作用于TS，但无交叉耐药，且在体内半衰期较氟尿嘧啶明显延长，所以近来以雷替曲塞为主的治疗胃癌的二线治疗化疗方案在临床上有诸多研究及应用。1) 方宏娇等[9]选取26例 FOLFOX 方案治疗失败的晚期胃癌患者采用雷替曲塞联合紫杉醇的方案化疗，3周为1个疗程，2个周期后评价疗效，期间评估不良反应。结果8例患者部分缓解(PR)，8例稳定(SD)，10例进展(PD)，总有效率30.77%。主要的毒副反应为骨髓抑制、关节酸痛、乏力、恶心呕吐、肝功能不全等。其结果与替吉奥(S-1)联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌疗效大致相仿。2) 谢晓素等[10]观察伊立替康(CPT-11)联合雷替曲塞的二线化疗方案治疗晚期胃癌的疗效及不良反应。方法对23例一线化疗方案治疗失败或缓解后再进展的晚期胃癌患者进行化疗，伊立替康150 mg·m-2，90 min静滴，第1天；雷替曲塞3 mg·m-2，15 min静滴，第1天；3周为1个周期，2个周期后评价疗效。结果23例均可评价毒副反应和远期疗效，其中22例患者均可评价近期疗效，有效率为54.54%，中位生存期为5个月(95%CI3.8～6.2月)。无临床严重毒副反应发生，患者有较好的耐受性。王清波等[11]亦对伊立替康( CPT-11)联合雷替曲塞二线方案进行了相关临床研究，亦认为此方案可一定程度上延长患者生存时间，耐受性良好。

所以，就目前临床研究而言，雷替曲塞作为新型的喹唑啉叶酸类似物抗癌药物替代5-FU在胃癌的治疗中已获得了临床广泛的认同。

2 局部化疗：动脉灌注化疗、腹腔化疗

2. 1 动脉灌注化疗

癌肿的复发和/或转移是癌肿无法根治的主要原因，晚期胃癌患者癌肿腹腔复发引起肠梗阻现象屡见不鲜，患者常因此痛苦不堪，营养状况日差而导致全身多器官功能衰竭至死亡。此类患者多无法耐受再次手术的打击，临床处理甚是棘手。王咏梅等[12]采用经肿瘤滋养动脉、肠系膜上动脉或加腹腔动脉、肠系膜下动脉等插管低剂量化疗药物灌注的微创方法治疗，取得了不错的临床疗效。药物采用雷替曲塞2 mg，奥沙利伯50～100 mg，多西他赛20～40 mg，每3～4周灌注1次，与内科保守治疗组患者相对比，动脉灌注化疗组化疗后肠梗阻缓解率为80.95%；内科保守组缓解率仅为42.85%，2组比较差异有统计学意义(P<0.01)。动脉灌注化疗组生存时间为2～36个月，中位生存时间5个月；对照组平均生存期为(2.69±2.25)个月，中位生存时间为3个月，2组生存时间比较差异有统计学意义(P<0.01)。动脉灌注化疗组对腹水治疗的总有效率为76.0(19/25)，也高于对照组(P<0.01)。动脉灌注化疗组治疗后KPS评分提高，ECOG评分下降。得出结论小剂量动脉灌注化疗药物治疗可缓解无法耐受手术的老年及体质虚弱者的癌性肠梗阻症状，提高患者的生活质量，延长生存时间，是临床上可供选择的治疗方式。雷替曲塞作为化疗药物的一种在癌肿介入方案中的应用可在今后的治疗中多加以研究。

2.2 腹腔灌注化疗(intraperitoneal chemotherapy，IPC)

术后术野微小癌灶的残留及脱落肿瘤细胞手术创面的种植是肿瘤复发及转移的重要因素之一[13]。采用腹腔灌注化疗减少手术野的残留癌细胞以降低肿瘤复发转移机率已得到大部分临床医师的认可[14-15]。目前临床上腹腔化疗的采用的药物亦有多种，以氟尿嘧啶缓释制剂(中人氟安)最常用，近年来国内部分学者对雷替曲塞的研究过程中发现，其半衰期更长，毒副作用更小，应更适合腹腔灌注化疗。但是国内一直缺少大样本的安全性研究。

单留群等[16]对95 例胃肠道肿瘤患者随机分为两组，其中A 组(腹腔灌注化疗组)51 例，B 组(对照组)44 例，术前及术后3 d 检测两组患者的血常规、肝肾功能，比较术后并发症发生率及肠道功能恢复时间。结果两组患者术后并发症(腹痛腹胀、腹泻、吻合口瘘、肠梗阻、切口感染等)的发生率无统计学意义，各系统的毒性反应比较差异无统计学意义(P>0.05)，2组患者的术后肠功能恢复时间比较差异无明显统计学意义(P>0.05)。认为胃肠道术后采用雷替曲塞腹腔灌注化疗是安全的。不增加术后并发症。

Ping Zhao等[17]对胃癌术后雷替曲塞腹腔灌注的安全性进行了相关研究，回顾性研究91例胃癌术后患者，其中48例关腹前行雷替曲塞2 mg盐水500 mL稀释腹腔灌注，夹闭腹腔引流管术后2 h开放。43例术后500 mL盐水灌注腹腔。2组患者入组相关情况无差异，对比两组患者术后副反应及手术并发症无统计学意义。认为雷替曲塞胃癌术后腹腔灌注是安全可靠的方法。

对于无法手术的晚期胃癌腹腔广泛转移并腹水患者目前临床治疗上没有太多好的方法，该类患者生存期平均不到2周。Facchiano等[18]采用经腹腔镜腹腔灌注化疗的办法使大部分患者提高了生存期及生存质量。研究团队把38例该类患者随机分为3组：A组：腹腔镜下灌注雷替曲塞联合奥沙利铂组；B组：腹腔镜下灌注雷替曲塞联合顺铂组；C组：腹腔镜下灌注雷替曲塞联合丝裂霉素C组。结果显示所有38例患者中位生存期为7.5个月，A组为8.7个月，B组为5.6个月，C组为7.5个月。治疗后腹水细胞学检查腹水无瘤率达84.21%，腹水引发的局部及全身相关症状缓解率达100%，其中完全缓解率(CR)81.58%，部分缓解率(PR)18.42%。但其中有2例患者出现Ⅳ度骨髓抑制，6例患者出现不同程度腹痛及胃肠道反应经治疗后恢复，6例患者出现腹腔镜穿刺孔种植转移。

3 小结

近年来胃癌的治疗已取得一些可喜的成果。术前评估更加精确，新辅助化疗的应用，手术无瘤原则的深入人心，新技术新设备的术中应用，新的化学药物的研发及靶向药物的问世，都在各方面提高胃癌患者的生存期及生存质量。但胃癌患者的总生存期仍不如人意。胃癌的治疗仍具有挑战性，雷替曲塞作为一种新型抗肿瘤药物，其在胃癌的治疗中取得了初步较为理想的效果，但由于雷替曲塞在我国上市较晚， 用于胃癌的治疗时间尚短，缺乏多中心前瞻性的对照研究，其治疗的优越性仍需我们医疗工作者进一步深入研究，为其以后在胃癌的治疗中提供更多依据。

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