肖童+李朝阳+田炜

【摘要】 木犀草素最初是从中药药材木犀草中得到的，是一种天然黄酮类化合物，存在于多种水果蔬菜中。近几年研究发现，木犀草素具有抗肿瘤、抗凋亡、抗炎、抗病毒等药理作用。本文主要就木犀草素对缺血再灌注损伤作用机制的最新研究进展进行综述。

【关键词】 木犀草素； 缺血再灌注损伤； 氧化应激

【Abstract】 Luteolin is originally obtained from the traditional Chinese medicinal herbs，is a natural flavonoid compounds which exist in a variety of fruits and vegetables.In recent years，the study found that luteolin has anti-tumor，anti-apoptosis，anti-inflammatory，anti-virus and other pharmacological effects.In this paper，the latest research progress of the mechanism of luteolin on ischemia-reperfusion injury was reviewed.

【Key words】 Luteolin； Ischemia-reperfusion injury； Oxidative stress

First-authors address：Medical Experimental Research Center of North China University of Science and Technology，Tangshan 063000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.34.043

黃酮类化合物是一类羟基衍生物，多为黄色。由于黄酮类化合物具有大π键和超离域度，因此其氧原子配位程度较强并容易形成配位络合物。木犀草素是一种天然黄酮类化合物，常以糖苷类形式大量存在于水果植物中。可在胡萝卜、白毛夏枯草、茶等植物中找到[1]。木犀草素具有多种药理活性，近几年研究发现木犀草素具有抗炎、抗凋亡、抗病毒、抗肿瘤、抗菌等作用[2-7]。

缺血引起的组织损伤是很多疾病致死的主要原因，相关疾病主要有心肌梗死、脑梗死等。人们普遍认缺血组织恢复血供后会减弱梗阻所带来的损伤，但研究发现，在缺血性疾病的治疗过程中，很多严重的组织损伤却是由恢复血供引起的。而在组织或器官缺血后，重新恢复血供后缺血组织或器官没有恢复其原有功能，反而使得损伤加重，导致组织或器官发生更为严重的损伤甚至恶化，这种现象称为缺血再灌注损伤[8]。缺血再灌注损伤与许多机制相关，目前认为主要与氧化应激、凋亡、炎症反应、钙超载等相关。

1 抗炎

炎症是活体组织对损伤因子发生的防御反应，炎症反应是炎症对机体局部组织损伤所呈现的反应，同时也是缺血再灌注损伤的主要诱因之一。木犀草素的抗炎作用表现在其能减少促炎细胞因子和炎症介质的产生[9-11]，其中主要包括TNF-α、IL-6、IL-1β。TNF-α由巨噬细胞分泌，可以促进炎症因子的释放。IL-6是一种多效细胞因子，与感染、损伤、创伤和其他压力有关。IL-1β可以促进B和T细胞活化，调节TNF-α生成，诱导其他炎症因子产生[12]。

核转录因子（NF-κB ）是一种转录调节因子，可以促进TNF-α、白介素等多种细胞因子表达并与AP-1联合作用调节炎症反应。在NF-κB中其主要作用的是p50-p65二聚体，因此p65亚基对NF-κB的活性非常重要。进一步研究证明[13]，木犀草素可以通过降低 NF-κB ，阻断P65磷酸化实现上述作用[14-15]。同时，木犀草素可以通过抑制MAPK（包括ERK1/2、p38、JNK）来减轻炎症反应降低缺血再灌注损伤[10，16-17]。

2 抗氧化

活性氧在人体内广泛存在，在没有外界刺激时ROS维持在一个相对稳定的范围内，受到刺激后ROS上升。而过多的ROS可以通过抑制蛋白的功能、使染色体和核酸的结构被破坏引起氧化应激反应，使得细胞受损甚至死亡[18-20]，也是缺血再灌注损伤机制之一。

通常，细胞氧化应激损伤程度用MDA、SOD、ROS、GSH等的含量来反映。MDA是脂质过氧化反应的产物，MDA含量的高低可以衡量脂质过氧化程度[19]。SOD是超氧化物歧化酶，一种重要的酶，能够保护细胞免受氧自由基损害[19]。GSH是机体内的非酶性抗氧化物，可清除体内的超氧离子及其他自由基，通常被用来衡量机体抗氧化能力[19]。木犀草素可以通过降低丙二醛（MDA）、ROS含量，增加超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）含量来发挥抗氧化损伤作用[21-23]。

HO-1是一种诱导型酶，金属、应激、氧化剂等均可以诱导其表达。HO-1催化产生的胆绿素和胆红素有较强的抗氧化作用，可减轻机体氧化损伤，增强抗氧化性。研究表明，木犀草素可以通过增加HO-1活性及表达，缓解缺血再灌注损伤增加机体抗氧化能力[15]。

H2O2是一种强氧化剂也是体内氧化代谢的产物，可以自由通过细胞膜并氧化膜上的脂质和蛋白。H2O2损伤可以模拟缺血再灌注损伤，木犀草素可以通过稳定细胞膜、减少细胞膜损伤来发挥抗氧化损伤作用[21]。

NO是由iNOS（诱导型一氧化氮合酶）产生的，可以抑制中性粒细胞聚集并产生氧化损伤。研究发现，木犀草素可以通过抑制iNOS的mRNA的表达来发挥作用[24]。

微量元素与人们的生活息息相关，木犀草素-金属离子形成的络合物具有更好的稳定性，同时也能降低毒副作用，产生更好的抗氧化作用。研究发现木犀草素可以与镁、铁、锌等金属离子形成配合物，具有较强的清除DDPH自由基的能力[18]。endprint

3 恢复钠泵活性

钠泵是一种蛋白质，又称为Na+-K+依赖式ATP酶。可以保持细胞膜内外Na+和K+稳定性同时也可以储备能量。脑、肾、心肌等组织在发生缺血再灌注损伤时，线粒体受损，进而导致ATP生成减少，钠泵活性被抑制。细胞内钠离子增多，胞外钾离子增多使得Na+-Ca2+交换增强进而导致胞内钙离子增多[24]。钙离子在线粒体内的大量沉积会加重其能量障碍，同时，钙离子作为第二信使会引发细胞凋亡加重细胞炎症[24-25]。研究显示，木犀草素可以通过恢复钠泵活性，对缺血再灌注损伤起保护作用[24-25]。

4 抗凋亡

凋亡是细胞程序性死亡，是指细胞在一定条件下遵循自身程序主动死亡的过程。凋亡伴随细胞核固缩、缩小碎裂、凋亡小体形成等变化[24]。当组织缺血再灌注损伤时，Fasl可以和Fas结合引起Fas构象改变，将凋亡信号传递给下游引起caspase-3被激活导致细胞凋亡。在凋亡早期，线粒体膜电位会下降。线粒体通道转移孔（mPTP）开放，进而使细胞色素C等线粒体蛋白从基质释放到细胞胞浆中[17]。mPTP开放后，小分子可以穿过线粒体膜，使得促凋亡蛋白释放到胞质中最终引起细胞凋亡[17]。Bcl-2/Bax 是一对抗/促凋亡基因，Bax可以促进线粒体PTP孔的开放使促凋亡因子释放，这些促凋亡因子可以激活caspase继而促进凋亡的发生。而Bcl-2可以通过阻止抑制线粒体PTP孔开放抑制凋亡的发生[26]。研究发现，木犀草素可以通过减少Bcl-2、增加Bax表达、抑制caspase活化来减少细胞凋亡，而这主要与PI3K/Akt以及MAPK信号通路相关[26-28]。同时，木犀草素可以通过使线粒体膜电位升高，减少核固缩和核碎裂来发挥抗凋亡作用[29]。

5 神经保护作用

神经在各组织器官中均有存在，但神经细胞的作用在脑中尤为明显。在脑缺血再灌注损伤研究中，可以用Nestin（ 神经外胚层干细胞标记物）的表达说明神经干细胞的生长情况。BrdU参与DNA合成，可以代表增殖期的细胞。木犀草素可以通过增加Nestin和BrdU的表达来发挥神经保护作用[12]。同时，木犀草素还可以通过增加体外和体内神经营养因子的表达，激活细胞外信号调控激酶（ERK）、磷酸肌醇三激酶（PI3K）/Akt通路和Nrf2通路发挥神经营养作用[30]。

6 影响能量代谢

ATP是機体的主要能量供应方式，Na+-K+-ATP酶可水解ATP并释放磷酸盐。组织缺血尤其是脑组织缺血时ATP含量下降，产生大量自由基，对线粒体产生损伤，使线粒体产生的ATP减少。脑缺血再灌注损伤时，会导致线粒体通透性转换孔（mPTP）开放导致线粒体肿胀、ATP水解最终导致细胞死亡。木犀草素可以抑制mPTP的开放保护线粒体。

木犀草素作为可食用黄酮，对多种疾病具有预防和治疗作用。木犀草素对机体的保护作用主要是通过减少炎症因子、抗凋亡、恢复钠泵活性、减少活性氧的生成来实现。同时，MAPK信号通路、PI3K/Akt信号通路、NF-κB等均与木犀草素关系密切。

随着对木犀草素的研究深入，发现木犀草素对缺血再灌注损伤的研究主要集中在脑、肾、心等重要器官中。但人体内各组织器官均可发生缺血再灌注损伤，因此对缺血再灌注损伤机制的研究显得尤为重要。目前，木犀草素对心肌缺血再灌注损伤研究较少，并且大部分实验都停留在体外实验阶段，缺乏体内实验，进一步探索木犀草素体内药理活性和作用具有重要意义。

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（收稿日期：2017-09-25） （本文编辑：程旭然）endprint