中医湿热证动物模型研究

2018-01-13许胜杰

中西医结合心血管病杂志(电子版) 2018年3期

许胜杰，潘志

（1.长春中医药大学，吉林长春 130117；2.长春中医药大学人参科学研究院，吉林长春 130117）

目前，中医药逐渐被国内外学者重视，随着对中医药研究的不断深入，一些问题逐渐也被凸显，需要用现代科学方法对多数的中医理论方法和临床经验进行研究和阐释。其中，中医动物模型的建立尤为重要，也是中医药国际化的必经之路。中医动物模型是依据中医病因病机理论，利用特定的致病因素，在动物身上复制出与人类疾病症状和病理改变相同或相似的证候[1]。最早的中医动物模型是中医理论模型，到了唐代，陈藏器的《本草拾遗》中便记载了中医实体模型，及至20世纪60年代后期，中医动物模型被逐步地建立和复制，对中医动物模型的研究有助于提高中医临床及理论的形成发展及诊疗水平，如果利用人与动物的生理病理共同特征，根据中医病因病机理论，从现代的分子生物学等不同方面建立中医动物模型，以阐释和明确中医理论实质，将对中医药现代化的发展起到至关重要的作用。因此建立标准化中医动物模型是推动中医药现代化的重要环节[2]。中医湿热证动物模型的建立是研究中医湿热证的重中之重，本文对中医湿热证动物模型进行归纳总结，为中医湿热证动物模型的应用提供参考。

1 中医湿热证溯源

湿热既是常见的致病因素，又是疾病过程中机体的特殊病理状态。中医对湿热证的认识在古医籍中早有记载，《素问》中提到：“四之气，褥暑湿热相搏，争于左之上，民病黄痒而为附肿”；《脉经》云：“伤寒有湿温，其人常伤于湿，因而中暍，湿热相搏，则发湿温。及至明清时期，湿热证更加为人们所熟知。如薛生白所说：“太阴内伤，湿饮停聚，客邪再至，内外相引，故病湿热”，同时外邪犯肺，胸闷咳嗽，气机升降失常，又可伤及脾胃，致湿从内生，郁而化热，形成湿热；又如叶天士《外感温热篇》：“又有酒客，里湿素盛，外邪入里，里湿为合”，湿热证总以脾胃虚弱为内因，外邪侵袭为诱因。“湿阻”是湿热证的主要病机，多由“外湿”与“内湿”互相影响而致病。叶天士根据湿与热的偏重分为湿重于热、湿热并重、热重于湿三种类型[3]。近代刘景源等[4]在温病辨治汇讲中详细提出了湿热病病在上、中、下三焦的辨治。到了现代，吴仕九教授对湿热证的研究起到了卓越的贡献，其阐述了三焦及现代疾病的湿热证候表现，并指出在临床研究中发现很多医学疾病均具有湿热特性，包括流感、胆道感染等，为中医湿热证的临床研究打下了深厚的基础。近年来，湿热证动物模型的研究尤为广泛，湿热证动物模型研究较早见于1983年，熊启逵等建立了卫气营血证候动物模型，却出现大便溏泻等湿热下注的症状，由此将该模型定名为湿热证模型。后又由程方平、郭明阳等发展完善，引入湿热证动物模型对深入研究湿热证发挥了重要作用。

2 中医湿热证动物模型的造模机理

已有关于建立中医湿热证动物模型的研究文献表明[5]，中医湿热证动物模型的造模机理可分为以下几种：郭金龙等[6]依据中医病因学原理，模拟盛夏的气候特点，制造湿热环境，并过食肥甘的方法初步复制了湿阻证动物模型；王新华[7]在上述模型基础上，增加大肠杆菌、内毒素等生物致病因子，建立了温病湿热证动物模型。吴仕九[8]以中医温病理论为指导，采用五种因素，六种造模方法等致病因素进行造模，其所建立的湿热证模型，无论从发病条件，还是主要症状体征均与中医湿热证型相似，具有操作便捷及模型实用的特点。程方平等[9]根据由口鼻而入的病因学原理，提出了“经口腔灌胃”使动物感染微生物的致病方法，延长了造模的时间，建立了湿热证动物模型，更加符合湿热证生于长夏起病缓慢的中医学特点。唐雪春等[10]研究表明湿热证的形成与流感病毒也有关。潘沅等[11]采用湿热环境、高脂饮食、流感病毒以及滴鼻的方式感染小鼠，复制了小鼠流感病毒肺炎湿热证模型。吕冠华等[12]在温病湿热证模型的基础上，根据脾胃湿热证病因及发病学原理建立了脾胃湿热证模型，符合临床脾胃湿热证发病特点。

上述湿热证模型，其造模方法均遵循“外湿引动内湿”、“太阴内伤，湿饮停聚，客邪再至，内外相引，故病湿热”的病因理论。以“肥甘饮食”制造内湿，以“湿热环境”制造外湿，以“生物致病因子”模拟客邪；湿热环境可使细菌等病原微生物易于生长繁殖，且抑制机体的抗病力，增加易感性；肥甘饮食可导致脏腑功能的损伤；而生物致病因子的致热和炎性效应与湿热证的主要症状和病理改变相似。上述三个因素中，任意单一因素，均很难造成稳定的湿热证模型，该造模方法取得了广泛的认同。但已有的模型无法区分湿热轻重，无法体现中医治疗湿热证的优势，影响模型的实用价值。也有学者[13]认为，中医证候动物模型应该在病因、病机、病理过程以及症状体征等方面与人类疾病相同。根据中医湿热证的特殊致病因素及其病理变化特点，湿与热为一阴一阳的特征，因此，需要对中医湿热证各种致病因素与证候之间进行梳理、对湿、热偏重形成过程中的相互关系及湿、热偏重不同时期的湿热量化作进一步研究。

3 中医湿热证动物模型研究

3.1 湿热并重模型

湿热证初期多为热轻湿重，随着病程进展，湿邪渐转化为热邪；至中期有湿热并重、热重湿轻等病理表现。若脾虚与胃热并重者，则多呈湿热并重。后世医家多认为湿热并重亦当立足于祛湿，配合清热，湿去热清。廖荣鑫等制造湿热的环境，加以高脂、高糖（猪油、蜂蜜）等饲料喂养大鼠10天，置于造模箱8天，第9天灌胃，给予大鼠鼠伤寒沙门氏菌1次，24 h后再感染1次，将大鼠从造模箱中移出，12 h后灌服蒸馏水，7天后动物处死做相关检查。中医湿热证湿热并重模型大鼠出现大便溏泄症状，血浆胃动素增高，而血浆胃泌素降低。通过上述表现来看，湿热环境+肥甘饮食+生物致病因子是建立湿热并重模型较为理想的路线。模型“病”的特性由生物致病因子主导，而模型“证”的特性由饮食和环境因素主导，比较符合中医湿热证的特征。但目前湿热证湿热并重模型的研究还存在一些不足之处：模型的复制仅从“外湿”、“内湿”考虑，建立的模型只能笼统地表现湿热证，而湿热证因中气虚实不同而有湿热偏重之象却被忽略。

3.2 湿重于热模型

湿热证病因不仅有内湿、外湿之分，其病机尚有湿热轻重之别，而清热与祛湿治疗矛盾，必须合理应用两种方法，才是治疗湿热证的关键。闫翔等[14-15]认为温病湿热证模型的建立，需对应建立湿重于热，热重于湿的模型。人体若中阳虚者病偏于太阴，表现为湿重热轻。廖荣鑫[16]采用高糖高脂、造模箱、白酒、大肠杆菌等因素建立了湿偏重造模组。其以高糖高脂饲料喂养大鼠10天，然后置于造模箱，同时灌服北京产二锅头，第19天开始灌胃，给予大肠杆菌2次，移出造模箱并灌服蒸馏水，7天后动物处死做相关检查。湿偏盛者，热势不扬，大便溏薄，小便不清，并出现嗜睡懒惰，反应迟缓，饮食量减轻，渴不引饮。灌服大肠杆菌后，大鼠蜷缩茸毛，体温较低，恢复缓慢。Na+-K+-ATP酶活性下降，造成细胞内液Na+积聚，引起细胞水肿，湿重于热动物模型红细胞Na+-K+-ATP酶活性的变化较湿热并重动物模型更为显著，经治疗后Na+-K+-ATP酶活性逐渐恢复正常[17]。

遵循传统中医理论，依据中气虚实的病机特点，合理应用了清热与祛湿的总体治法，通过动物模型与“内湿”“外湿”等因素结合，又采用了改变饮食、增加致病生物因子等方法复制了中医湿热证湿重于热动物模型。雷氏芳香化浊丸治疗后，各种理化指标及其症状得到明显改善，证明湿热证湿重于热动物模型有确切的临床意义。有研究者为了区分模型的湿热轻重，将大鼠造成“中气虚”的体质，但缺少客观的评价标准，难以推广。

3.3 热重于湿模型

人体若中阳旺者病偏于阳明或湿渐化热者，多表现为热重湿轻。廖荣鑫[18]制定出高糖高脂+附子干姜煎剂+鼠伤寒沙门氏菌的造模方法，复制了热重湿轻造模组。喂养大鼠高糖高脂饲料10天，将其移于造模箱，然后灌服附子干姜煎剂8天，第9天开始灌胃，给予鼠伤寒沙门氏菌2次，将大鼠移出并灌服蒸馏水，7天后动物处死做相关检查。热偏盛者，热势较高，较为活跃，激进好斗，大便秘结，烦躁不安，小便短赤，渴不喜饮，肛温明显升高。灌服鼠伤寒沙门氏菌后，上述症状进一步加重。

大鼠模型表现的症状符合热重于湿的湿热证特点，说明了中气虚实也是造成湿热证热重于湿模型的重要因素。热重湿轻模型比湿重热轻模型的体温高，说明热偏重模型中大鼠“热邪”入里，里热蒸迫，热势较高的特点，表明湿热证热重于湿模型是成功的。但不同的热环境也会对模型造成很大的影响，没有统一的标准。

4 小结

中医湿热证动物模型的研究，有助于阐明湿热证的本质及清热除湿的治疗机理，促进新药的开发。因此，该模型的应用将为湿热类温病的发展指明方向，并提供重要的手段和方法。无论是哪种湿热证模型，其造模方法均遵循“外湿引动内湿”的基本要领。湿热证有湿热轻重之分，医家在治疗时要把握湿与热的平衡，旨在消解湿热，达到湿去热消之目的。综上所述，所建立的湿热证模型均符合薛生白《湿热病篇》的理论。模型在建立的过程中，湿热环境及动物品种的不同、使用致病微生物的种类及用量的不同都对模型质量产生至关重要的影响，而对施加这些因素的影响尚缺乏系统性的标准，有待考证[19]。

5 中医湿热证模型的展望

目前，随着对湿热证的深入研究，动物模型逐渐由简单的中医证候模型，发展为从临床角度、从证入手的“病证结合”动物模型，使动物模型不仅具备中医湿热证的特点，而且具备西医疾病的病理特征、病理演变过程和发展规律[20]。因此，合理运用该动物模型进行相关实验，如指标检测、药理实验、相关模型间比较等，将促进温病湿热证“证”本质的研究和治疗机理的阐明。将实验与临床研究相结合，故应建立系统的湿热证临床研究体系，并获取较为完整的临床资料，为模型的研制提供重要的思路和方法，对模型的应用和推广也有促进作用。相信随着中医药现代化研究的不断深入，不同中医湿热证模型的对比及优化研究会越来越受到重视，也必将取得更大的突破。

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