占 垚 牟成建 黄文静 谭超兰 张丹丹 王润南 张珍明,2 李树安,2

(1.淮海工学院化工学院，江苏 连云港 222005；2.江苏省海洋资源开发研究院，江苏 连云港 222005)

卤代喹啉的合成方法研究进展

占 垚1牟成建1黄文静1谭超兰1张丹丹1王润南1张珍明1,2李树安1,2

(1.淮海工学院化工学院，江苏 连云港 222005；2.江苏省海洋资源开发研究院，江苏 连云港 222005)

卤代喹啉及衍生物具有良好的抗菌、抗肿瘤、抗结核等生物活性，在医药和农药等领域都有广泛的应用。本文综述了卤代喹啉的环合、直接卤代和间接取代等合成方法进展。

卤代喹啉 合成方法 生物活性 综述

喹啉类衍生物是重要的有机物中间体，在药物制造、染料工业、化学分析等领域都有很广泛的应用。特别是卤代喹啉化合物，具有高效的抗菌、抗疟、HIV-1整合酶抑制等生物活性，常被用于药物筛选和药物设计，是当今的研究热点之一。较早用于抗疟的药物有氯喹，且依然是目前主要的抗疟药之一；孟鲁斯特钠用于治疗支气管哮喘；含氟的喹诺酮类药物常用于肠道、呼吸道等感染的治疗；喹碘仿和双碘喹啉主要用于治疗慢性阿米巴痢疾及无症状排包囊；贝达喹啉是新上市的抗结核药物。二氯喹啉酸是防除稻田稗草的特效选择性除草剂；解草酯可用作缓解除草剂药害的补救药剂[1]。以上所述的重要药物是喹啉环上分别引入氟、氯、溴和碘原子得到的衍生物。众所周知，由于喹啉环亲电取代活性相对较低，在喹啉环上引入卤原子并非易事。但因卤代喹啉化合物具有重要的生物活性，许多学者致力于研究卤代喹啉的合成方法，取得了丰富成果，如图1所示。本文主要综述卤代喹啉的环合、直接卤代、间接取代等合成方法研究进展。

1 环合法

传统喹啉衍生物的环合法有Skraup、Doebner-Miller、Combes、Conrad-Limpach-Knorr和Friedl?nder合成法等。这些合成方法一般是取代苯胺和醛或酮发生缩合反应形成喹啉环。只要苯胺分子上有卤原子就能得到5～8位的卤代喹啉衍生物。

图1 卤代喹啉的合成方法Fig 1 synthesis methods of haloquinolines

1.1 Doebner-Miller合成法

Matsugi[2]等以氟代苯胺为底物，通过Doebner-Miller合成法，利用两相反应体系，实现喹啉衍生物的高效合成，产率可达70%～80%。研究发现在有机相和含水酸相组成的两相溶剂系统中的Doebner-Miller反应，能有效降低醛的聚合，产物易于分离。

Tinsley[3]等以苯胺和三溴丙醛为原料制备3-溴喹啉，加热3 h，产率为65%～80%。反应产率受苯胺的取代基结构影响，苯胺的邻位和对位上有给电子取代基时，产率显著提高。

1.2 Friedländer合成法

以邻酰基苯胺与α位有活泼亚甲基的醛或酮在酸或碱催化下，进行缩合得喹啉衍生物。Venkatesan[4]等，以2-氨基-5-氯苯甲醛为原料制备6-氯喹啉-3-羧酸甲酯，在THF溶剂中，选取p-TsOH为催化剂，反应温度为80℃，反应时间为17 h，产率为71%。Hu[5]等也做过类似研究，用2-乙酰基吡啶替代3,3-二甲氧基丙酸甲酯进行Friedl?nder缩合，得6-溴喹啉产物，产率为65%。

1.3 以炔类化合物为原料的制备法

近年来，炔基化合物用于构筑喹啉的研究比较活跃。炔基化合物与酮相比，有特异的优势，在构筑喹啉环的同时可以引入卤素原子，炔类化合物可以分为两类：炔基连接在氨基上或炔基直接与苯环相连。通过加成环化反应可以得到2～4位的卤代喹啉衍生物。

Dubrovskiy[6]等以N-(3-苯基-2-丙炔基)苯胺为原料和碳酸氢钠混合，室温下搅拌20 min后，将碘溶于乙腈，滴加入反应混合物中，60℃下反应4 h，产率可达到70%左右。

Reddy[7]等研究了通过1-(2-氨基乙基)-2-炔-1-醇亲电环化快速有效获得卤代喹啉的方法。发现在I2，NIS和ICl三种亲电碘源中，I2能更有效地用于合成3-碘喹啉。二氯甲烷为溶剂，室温下反应20 min，产率达到74%。

Isobe[8]等同样以邻氨基苯炔化合物为原料，经新型钯催化剂催化，得到4-氯-2-三氟甲基喹啉衍生物。选取TBAC为氯化物添加剂，反应温度30℃，反应时间5 h左右。该反应的转化率大于99%，产率为84%。Mitamura[9]等以异氰基替换氨基，与碘反应来实现2,4-二碘喹啉的合成，产率为56%～86%。苯环上取代基团不同，对产率的影响较大。如TMS基团的位阻影响，则产率极低。Tummatorn[10]等致力于研究区域选择法合成卤代喹啉，通过芳基甲基叠氮化物产生的N-芳基亚铵离子与溴乙炔基苯之间的[4+2]环加成，实现3-溴喹啉衍生物的区域选择性合成。该类反应最高产率为72%，相应的喹啉衍生物都可以在无金属催化条件下获得。

1.4 其他环合方法

Venkanna[11]等以乙酰苯胺衍生物三氯三嗪试剂(TCTA/DMF)在超声波辅助条件下进行反应，合成2-氯-3-甲酰基喹啉。产率受乙酰苯胺类化合物的结构影响，其中以2-氯-乙酰苯胺产率最高，可达92%。超声条件辅助下可以减少反应时间，且不影响产率。

Campos[12]等以3-氨基-2-卤-2-烯亚胺为原料在适当的干燥溶剂甲苯溶液中，在常温，氩气保护下，用中压汞灯照射，反应时间为3 h左右。氯代衍生物的产率可达95%以上。

Anczkiewicz[13]等的研究中指出，由硝基芳烃和烯丙基砜合成喹啉的这类反应产率似乎与是否存在与硝基相邻的取代基是相关的。苯环上无取代基的情况下，只能形成产物的混合物，而当反应物为2,4-二卤代硝基芳烃时则能给出稍好的产率。

2 直接卤代法

喹啉环有致活基団如羟基、甲氧基和氨基等，通过直接卤化或者氧卤化反应得到卤代喹啉衍生物。Chen[14]等在无金属催化，无额外的氧化剂和添加剂的条件下，以N-(喹啉-8-基)丁酰胺为原料，在水中选取NBS为卤化试剂，反应温度为25℃，产率可达到96%。

没有致活基团的喹啉化合物，反应活性低，很难直接引入卤原子。有关这方面的研究吸引了一些学者的关注。Sun[15]等研究喹啉直接碘化反应，DCE是最佳溶剂，同碘分子和TBHP在120 ℃下反应24 h，产率为89%。

传统上，由喹啉-N-氧化物转化为卤化物通常使用SOX2，POX3或PX5等卤化剂。近年来人们致力于研究更为绿色的合成方法，如Qiao[16]等已经研究了新的氯化方法，PPh3/Cl3CCN为氯化试剂，产率可以达到83%。

3 间接取代法

间接取代方法常见的是反应物先由强碱夺取相应位上的氢，得到中间体有机金属化合物后，再与亲电试剂反应生成卤代喹啉。如Blakemore[17]等，以7-羟基喹啉衍生物为原料，在-78℃碘的THF溶液中反应，得到8-碘喹啉衍生物，产率达到65%。

Bennacef[18]等研究二卤代-2-苯基-喹啉-4-甲酰胺衍生物的合成，应用于NK-3受体(速激肽受体)配体。由6-氟喹啉衍生物为原料合成二卤代化合物，在此反应中产率达到78%。Bennacef[19]等将(S)-N-(1-苯基丙基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺与络合物n-BuLi/TMEDA的THF溶液，在-60℃下反应5 h，选择性地在喹啉环的3位上发生反应。随后在-60℃下与亲电子试剂(I2，CBr4，C2Cl6)反应1 h得到相应的喹啉衍生物，产率为59%～74%。

Ökten[20]等以四氢喹啉为反应物，在遮光条件下，反应3 h，得到产物3,6,8-三溴喹啉。

4 结 论

由于卤素元素在喹啉化合物的生物活性中起关键性作用，所以卤代喹啉合成方法的研究具有重要的意义。2～4位的卤代喹啉可以使用卤素取代的丙烯醛衍生物和苯胺通过Skraup、Doebner-Miller反应得到。2-或4-位卤代喹啉用PCl3或者PCl5和2-、4-喹诺酮加热获得。使用卤素取代的苯胺衍生物通过Skraup、Doebner-Miller、Combes、Conrad-Limpach-Knorr和Friedländer等方法可以合成5～8位卤代喹啉。喹啉和溴或碘反应能得到3-溴喹啉或3-碘喹啉，直接卤代往往得到不到其他位置卤代喹啉。然而，喹啉环直接卤代得到区域选择性好、收率高，易于分离的卤代喹啉是我们追求的目标。

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ResearchProgressonSynthesisMethodofHaloquinolines

Zhan Yao1Mou Chenjian1Huang Wenjing1Tan Chaolan1Zhang Dandan1Wang Runnan1Zhang Zhenming1,2Li Shuan1,2

(1.School of Chemical Engineering & Technology, Huaihai Institute of Technology, Jiangsu Lianyungang 222005；2.Jiangsu Institute of Marine Resources, Jiangsu Lianyungang, 222005)

Haloquinoline derivatives compounds have good antibacterial, antitumor, anti-tub-erculosis and other biological activity, which were widely used in the field of medicine a-ndpesticides. It was emphasized on the synthetic methods of haloquinoline derivatives, such as cyclization, directive halogenations and halogen substitution.

Haloquinoline Synthesis Biological activity Review

10.16597/j.cnki.issn.1002-154x.2017.03.009

2017-02-18

连云港市科技局产业前瞻与共性关键技术(CG1613)；连云港市工业攻关项目(CG1508)；国家海洋公益性行业科研专项(201305007)；淮海工学院博士启动基金(KQ16001)；江苏省六大人才高峰资助项目(2009年、2013年)；江苏省海洋资源开发研究院科研项目(JSIMR201409)。

占垚(1992～)，女，硕士在读，研究方向为药物中间体合成。张珍明(1964～)，女，教授，博士，硕士生导师。从事药物合成和绿色有机合成研究。E-mail address:zhenming_zhang@163.com