潘 利，黎会丽，刘 洁，李 睿

(陕西省咸阳市中心医院，陕西 咸阳 712000)

二甲双胍对多囊卵巢综合征不孕症患者的治疗及临床观察

潘 利，黎会丽，刘 洁，李 睿

(陕西省咸阳市中心医院，陕西 咸阳 712000)

目的观察二甲双胍治疗多囊卵巢综合症不孕症患者的疗效，探讨其临床价值。方法选择陕西省咸阳市中心医院于2014年1月至2015年6月收治的多囊卵巢综合征不孕症患者100例作为研究对象，按照配对分组法分为对照组和观察组，每组50例，对照组给予口服达英-35治疗，观察组于对照组基础上联合应用二甲双胍治疗，两组均连续服药3个月，比较两组疗效。结果两组患者治疗前体质量指数、黄体生成素、睾酮水平比较均无统计学差异(t值分别为0.869、1.534、1.153，均Pgt;0.05)；治疗后观察组体质量指数、黄体生成素、睾酮水平均低于对照组，且两组治疗后水平均低于治疗前(t=7.889～25.876，均Plt;0.05)。两组患者治疗前、治疗后空腹血糖及2h血糖水平比较均无显著统计学差异(t值分别为0.665、0.905、0.766、0.665，均Pgt;0.05)；观察组治疗后空腹胰岛素及2h胰岛素水平均显著低于对照组，且均低于术前(t值分别为37.915，18.404，均Plt;0.05)。观察组治疗后排卵率及妊娠率分别为72.0%(36例)、42.0%(21例)，均显著高于对照组52.0%(26例)、20.0%(10例)，差异有统计学意义(χ2值分别为4.244、5.657，均Plt;0.05)。观察组治疗期间不良反应发生率34.0%(17例)，与对照组32.0%(16例)比较，无显著统计学差异(χ2=0.045，Pgt;0.05)。结论二甲双胍用于多囊卵巢综合征不孕症患者治疗可取得较佳疗效，胰岛素水平显著降低，有助于排卵，且不良反应发生率低，具有重要临床价值。

二甲双胍；多囊卵巢综合征；胰岛素；排卵；不良反应

多囊卵巢综合征患者临床并不少见，调查研究表明，其发病率高达5%～10%，约占不排卵不孕症患者的70%[1-2]。该病为机体生殖内分泌及代谢功能紊乱所引起的排卵障碍性疾病，具有高度异质性及复杂性，远期并发症发生率较高，严重影响着患者的生活质量。目前，临床极为重视多囊卵巢综合症不孕症患者的治疗，随着临床研究不断深入，已有较多药物及干预措施广泛应用于临床治疗。多囊卵巢综合症以胰岛素抵抗及高胰岛素血症为主要病理变化，二甲双胍为治疗糖尿病及增加胰岛素敏感性药物之一，其改善胰岛素抵抗效果较佳，但其应用于多囊卵巢综合症患者治疗较少见于文献报道[3-4]，本研究旨在探讨其疗效，现报道如下。

1资料与方法

1.1研究对象

本研究选择陕西省咸阳市中心医院于2014年1月至2015年6月收治的多囊卵巢综合症不孕症患者100例作为研究对象，按照配对分组法分为对照组和观察组，每组50例。所有患者均经患者及家属知情同意，且符合伦理委员会基本要求。100例患者均符合多囊卵巢综合症诊断标准，均无对本研究所应用药物过敏史，且均为已婚不孕患者，均排除输卵管性不孕。对照组年龄为25～36岁，平均(29.6±4.3)岁，不孕年限2～5年，平均(3.3±0.5)年，体质指数(body mass index，BMI)为22.5～27.5kg/m2，平均24.5±1.8kg/m2。观察组年龄为24～35岁,平均(29.1±4.1)岁，不孕年限2～6年，平均(3.5±0.3)年，BMI为22.5～27.2 kg/m2，平均23.3±1.2kg/m2。两组患者的年龄、不孕年限、BMI等一般资料比较均无显著统计学差异(均Pgt;0.05)。

1.2诊断标准

多囊卵巢综合征诊断标准采取2003年鹿特丹会议修正标准：①患者稀发排卵或者无排卵；②具有雄激素分泌过多的临床表现；③超声检查结果表明卵巢多囊改变；④以上3项具备两项，且排除其他病因所致的高雄激素血症；无胰岛素抵抗及糖耐量受损(impaired glucose tolerance，IGT)者，或者BMI超过30 kg/m2患者[5-6]。

1.3方法

两组患者均于月经第3天清晨禁食禁饮条件下测定身高、体重等，并测定黄体生成素、睾酮及空腹胰岛素、血糖水平；然后测定口服72g葡萄糖2h后胰岛素及血糖水平。对照组给予口服达英-35(国药准字J20100003；规格:0.035mg)治疗3个月，观察组在对照组基础上给予二甲双胍治疗500mg，3次/日，连续服用3个月。治疗结束后两组均于第4个月月经来潮第3天测定身高、体重、黄体生成素、睾酮及空腹胰岛素、血糖水平、口服葡萄糖2h血糖、胰岛素水平。在月经来潮第5天，开始服用克罗米芬(CC)(国药准字H31021107；规格:50mg)，50～100mg/日，服用5日。于月经第11天监测子宫内膜发育情况，观察卵泡变化，处于成熟时则肌内注射人体绒膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)5 000～10 000IU促进排卵，嘱咐患者于24～48h内性交两次。治疗周期中检测卵泡数目和直径，如有3个以上直径大于14mm卵泡，立刻停止治疗，定期B超检测，预防卵巢过度刺激症(ovarian hyper-stimulation syndrome，OHSS，发生。

1.4观察指标

①比较两组患者治疗前后BMI、黄体生成素、睾酮水平；②比较两组患者治疗前后血糖、胰岛素水平；③比较两组患者排卵率及妊娠率；④比较两组患者治疗期间不良反应发生率。

1.5统计学方法

2结果

2.1两组患者治疗前后BMI、黄体生成素、睾酮水平比较

两组患者治疗前体质量指数、黄体生成素、睾酮水平比较均无统计学差异(均Pgt;0.05)；治疗后观察组体质量指数、黄体生成素、睾酮水平均低于对照组，两组治疗后水平均低于治疗前，差异均有统计学意义(均Plt;0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后BMI、黄体生成素、睾酮水平比

2.2两组患者治疗前后血糖、胰岛素水平比较

两组患者治疗前、治疗后空腹血糖、2h血糖水平比较均无显著统计学差异(均Pgt;0.05)；观察组治疗后空腹胰岛素及2h胰岛素水平均显著低于对照组，且均低于术前，差异有统计学意义(均Plt;0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后血糖、胰岛素水平比较

2.3两组患者排卵率及妊娠率比较

经分析，观察组治疗后排卵率及妊娠率均显著高于对照组，差异有统计学意义(均Plt;0.05)，见表3。

2.4两组患者治疗期间不良反应发生率比较

观察组治疗期间不良反应发生率17例(34.0%)，与对照组16例(32.0%)比较，无显著统计学差异(Pgt;0.05)，见表4。

表3 两组患者排卵率及妊娠率比较[n(%)]

表4 两组患者治疗期间不良反应发生率比较[n(%)]

3讨论

3.1多囊卵巢综合征不孕症及危害

多囊卵巢综合症不孕症已成为女性常见生殖功能障碍及糖代谢异常关联的特殊疾病，相关研究表明，该病不仅影响患者生育及家庭幸福，同时可引起心血管疾病、糖尿病等，严重影响患者生活质量[7-9]。有文献报道，多囊卵巢综合征不孕症患者合并2型糖尿病发生率远高于健康人群，约82.0%患者合并2型糖尿病，约50%患者为肥胖人群[10-11]。多囊卵巢综合征、糖尿病、肥胖相互影响，患者表现为月经失调、排卵障碍及不孕等，给患者及家庭带来极大心理负担及压力。

3.2二甲双胍治疗机制

随着临床研究深入，对多囊卵巢综合征不孕症发病机制逐渐明确，其治疗措施也应用日益广泛。控制体重、加强体育锻炼及调整月经周期、药物干预等均具有一定疗效，达英-35干预多囊卵巢综合症高雄激素可取得一定疗效[12-13]。本研究选择本院于2014年1月至2015年6月收治的多囊卵巢综合症不孕症患者100例作为研究对象，将其分为对照组和观察组，各50例，对照组给予口服达英-35治疗，观察组在对照组基础上联合应用二甲双胍治疗，两组均连续服药3个月，比较两组疗效。结果显示，治疗后观察组体质量指数、黄体生成素、睾酮水平及空腹胰岛素、2h胰岛素水平均低于对照组，观察组排卵率及妊娠率均显著高于对照组，差异有统计学意义(Plt;0.05)。治疗期间不良反应发生率比较两组差异无统计学意义(Pgt;0.05)。多囊卵巢综合症不孕症常合并胰岛素抵抗及高胰岛素血症，其病理变化为早期机体糖代谢异常，通过增加胰岛素分泌维持血糖于正常水平，但长期胰岛素分泌过量后，靶器官对胰岛素敏感性降低，进展至胰岛素抵抗，继续发展胰岛素抵抗无法代偿时，则发生2型糖尿病[14-15]。研究表明，胰岛素抵抗可引起高雄激素血症，其机制为胰岛素处于高水平时，可抑制肝脏性激素结合球蛋白合成，进而刺激肾上腺及卵巢分泌雄激素，导致游离雄激素水平升高，影响卵泡发育及成熟，导致不孕[16]。二甲双胍为临床常用胰岛素增敏剂，具有加强外周组织对葡萄糖利用及加速无氧酵解，降低肝糖原异生，并对降低肠壁吸收葡萄糖具有重要作用。相关研究表明，二甲双胍可改善机体胰岛素抵抗，并增强机体对胰岛素敏感性，且可降低细胞色素P450 C17α酶的活性，降低雄激素合成水平，增加排卵几率[17-19]。

综上所述：二甲双胍用于多囊卵巢综合症不孕症患者治疗可取得较佳疗效，胰岛素水平显著降低，有助于排卵，且不良反应发生率低，具有重要临床价值。

[1]Guo Y,Qi Y,Yang X,etal.Association between polycystic ovary syndrome and gut microbiota[J].PLoS One,2016,11(4):e0153196.

[2]Yildirim M,Turkyilmaz E,Neselioglu S,etal.Dynamic thiol-disulphide status in polycystic ovary syndrome and its association with the pathogenesis of the disease[J].Gynecol Obstet Invest,2017,82(1):54-59.

[3]孟超,吴久玲,宋波,等.不孕症的现状及影响因素研究[J].中国妇幼健康研究,2014,25(4):709-711.

[4]Nezi M, Christopoulos P, Paltoglou G,etal.Focus on BMI and subclinical hypothyroidism in adolescent girls first examined for amenorrhea or oligomenorrhea. The emerging role of polycystic ovary syndrome[J].J Pediatr Endocrinol Metab,2016,29(6):693-702.

[5]Boyle J, Hollands G, Beck S,etal.Process evaluation of a pilot evidence-based Polycystic Ovary Syndrome clinic in the Torres Strait[J].Aust J Rural Health,2017,25(3):175-181.

[6]Echiburu B, Crisosto N, Maliqueo M,etal.Metabolic profile in women with polycystic ovary syndrome across adult life[J].Metabolism,2016,65(5):776-782.

[7]甘露,刘洋,李钢.不孕症患者生活质量及影响因素研究[J].中国妇幼健康研究,2015,26(6):1156-1158.

[8]Saini N, Sodhi R K, Bajaj L,etal.Intravaginal administration of metformin hydrochloride loaded cationic niosomes amalgamated with thermosensitive gel for the treatment of polycystic ovary syndrome: In vitro and in vivo studies[J].Colloids Surf B Biointerfaces,2016,144:161-169.

[9]Gurbuz A S, Deveer R, Kucuk M,etal.Is it possible to prevent ovarian hyperstimulation syndrome by gonadotropin-releasing hormone agonist triggering and modified luteal support in patients with polycystic ovarian morphology?[J].J Clin Med Res,2016,8(5):396-401.

[10]顾艳伟.二甲双胍联合短效避孕药对多囊卵巢综合征患者内分泌和血脂影响研究[J].实用预防医学,2015,22(10):1254-1255.

[11]Hajishafiee M, Askari G, Iranj B,etal.The effect of n-3 polyunsaturated fatty acid supplementation on androgen status in patients with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis of clinical trials[J].Horm Metab Res,2016,48(5):281-289.

[12]Macut D, Tziomalos K, Bozic-Antic I,etal.Non-alcoholic fatty liver disease is associated with insulin resistance and lipid accumulation product in women with polycystic ovary syndrome[J].Hum Reprod,2016,31(6):1347-1353.

[13]廖聪.二甲双胍联合克罗米芬改善多囊卵巢综合征患者排卵效果的临床观察[J].实用妇科内分泌电子杂志,2015,2(10):98,100.

[14]Bahri Khomami M, Ramezani Tehrani F, Hashemi S,etal.Does the risk of metabolic disorders increase among women with polycystic ovary morphology? a population-based study[J].Hum Reprod,2016,31(6):1339-1346.

[15]Soares N P, Santos A C, Costa E C,etal.Diet-induced weight loss reduces DNA damage and cardiometabolic risk factors in overweight/obese women with polycystic ovary syndrome[J].Ann Nutr Metab,2016,68(3):220-227.

[16]Jensterle M, Goricar K, Janez A.Metformin as an initial adjunct to low-dose liraglutide enhances the weight-decreasing potential of liraglutide in obese polycystic ovary syndrome: randomized control study[J].Exp Ther Med,2016,11(4):1194-1200.

[17]Sabbadin C, Andrisani A, Zermiani M,etal.Spironolactone and intermenstrual bleeding in polycystic ovary syndrome with normal BMI[J].J Endocrinol Invest,2016,39(9):1015-1021.

[18]Ersoy A O, Tokmak A, Ozler S,etal.Are progranulin levels associated with polycystic ovary syndrome and its possible metabolic effects in adolescents and young women?[J].Arch Gynecol Obstet,2016,294(2):403-409.

[19]Bil E, Dilbaz B, Cirik D A,etal.Metabolic syndrome and metabolic risk profile according to polycystic ovary syndrome phenotype[J].J Obstet Gynaecol Res,2016,42(7):837-843.

[专业责任编辑：吕淑兰]

Clinicalobservationofmetforminintreatmentofinfertilewomenwithpolycysticovarysyndrome

PAN Li, LI Hui-li, LIU Jie, LI Rui

(XianyangCentralHospitalofShaanxiProvince,ShaanxiXianyang712000,China)

ObjectiveTo observe the therapeutic effect of metformin on treatment of infertile patients with polycystic ovary syndrome and to evaluate its clinical value.MethodsAltogether 100 cases of infertile patients with polycystic ovary syndrome treated in Xianyang Central Hospital of Shaanxi Province from January 2014 to June 2015 were selected as study objects, and they were divided into control group and observation group in accordance with paired grouping method with 50 cases in each group. Patients in the control group were treated with oral Diane-35, while patients in the observation group accepted metformin treatment based on treatment

in the control group. Patients in both groups were treated for 3 months, and efficacy was compared between two groups.ResultsThere was no statistically significant difference in body mass index, luteinizing hormone and testosterone levels between two groups before treatment (tvalue was 0.869，1.534 and 1.153, respectively, allPgt;0.05). After treatment body mass index, luteinizing hormone and testosterone levels in the observation group were less than those in the control group, and indexes in two groups after treatment were lower than those before treatment (tvalue was 8.485, 7.889 and 16.745, respectively, allPlt;0.05). Fasting blood glucose and 2h blood glucose levels in two groups showed no significant difference before and after treatment (tvalue was 0.665 and 0.905, respectively, bothPgt;0.05). After treatment fasting insulin and 2h insulin levels in the observation group were significantly lower than those in the control group and the indexes were lower than those before treatment (tvalue was 37.915 and 18.404, respectively, bothPlt;0.05). After treatment ovulation and pregnancy were reported in 36 cases (72.0%) and 21 cases (42.0%), respectively in the observation group, which were significantly higher than in the control group (26 cases, 52.0%; 10 cases, 20.0%), and the differences were statistically significant (χ2value was 4.244 and 5.657, respectively, bothPlt;0.05). Incidence of adverse reactions during treatment was found in 17 cases (34.0%) in the observation group and in 16 cases (32.0%) in the control group, which showed no significant difference (χ2=0.045,Pgt;0.05).ConclusionMetformin used in treating women with polycystic ovary syndrome and infertility can get better curative effect with significantly decreased insulin level. It is helpful for ovulation with low incidence of adverse reactions, so it has important clinical value.

metformin; polycystic ovary syndrome; insulin; ovulation; adverse reactions

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.11.033

R711.75

A

1673-5293(2017)11-1415-04

2016-11-01

潘 利(1980—)，女，主治医师，主要从事妇产科临床工作。

李 睿，主任医师。