系统性接触性皮炎与饮食中镍的研究进展

2017-11-29孙建波张晶晏洪波

实用皮肤病学杂志 2017年5期

孙建波，张晶，晏洪波

• 综述 •

系统性接触性皮炎与饮食中镍的研究进展

孙建波，张晶，晏洪波

镍是最常见的金属致敏物之一，它普遍存在于地核以及土壤、水和空气当中。镍主要用于制造不锈钢，它同样存在于大多数饮食中，含镍食品被认为是普通人群镍暴露的主要来源。由于在不同区域土壤的镍含量之间存在差异，不同食品中镍的含量也有所不同。镍敏感人群食用含镍食品可以引起系统性过敏反应，即系统性接触性皮炎（systemic contact dermatitis，SCD），表现为手部汗疱症、泛发性皮炎、湿疹等。诊断镍引起的SCD可结合病史、临床表现及皮肤斑贴试验，必要时采取口服镍激发试验。选择低镍饮食能减少每天镍的总膳食摄入量，可明显缓解甚至治愈系统性接触性皮炎。

皮炎，接触性，系统性；镍；饮食

系统性接触性皮炎（systemic contact dermatitis，SCD）是在个体已致敏的情况下，当半抗原通过口服、吸入、皮肤或静脉进入机体到达皮肤而发生的一种炎症性皮肤病。镍作为引起接触性皮炎最常见的金属物质，亦可引起系统反应即SCD。临床中SCD大多由膳食中摄入一定剂量的含镍食物所致，饮食中镍引起SCD最常见临床表现为反复发作的手部汗疱症，肘部、膝部瘙痒性丘疹及泛发性湿疹等。本文就饮食中镍引起SCD进行综述。

1 流行病学

镍作为一种高敏感性金属，通过接触或系统摄入可在全世界10%～20%的人群中引起过敏性接触性皮炎（allergic contact dermatitis，ACD），这些ACD患者中约有20%是由于系统摄入富含镍的食物而表现为SCD。由镍过敏导致的SCD，亦称为系统性镍过敏综合征（systemic nickel allergic syndrome，SNAS），后者更好地描述了除皮肤以外器官的参与以及涉及Th1、Th2细胞因子的免疫机制[1]。饮食中镍引起的SCD在各个年龄段均可发病，且研究显示其在女性当中的发病率明显高于男性，发病率之比为4:1[2]。国内研究显示女性较易患SCD，尤以21～29岁年龄段的女性常见，这可能与年轻女性接触金属饰物、化妆品等较频繁有关，且夏季发病率较高，可能与夏季气温高、出汗较多，引起汗液与金属或其他半抗原物质发生轻微的化学反应，导致局部炎症等有关[3]。

2 镍的分布及饮食中镍的来源

镍是一种普遍存在的微量元素，约占地壳组成成分的0.008%，普遍存在于地核以及土壤，水和空气当中，在土壤中浓度最高，可达5～500 μg/g（可能某些地域较高）[4]。镍同样存在于大多数饮食中，主要来源于植物类食物，而水果或蔬菜中镍含量可以因地域、供水和土壤条件不同而有所差异。一般植物类食物的含镍量高于动物类食物。

日常饮食中高镍食物主要包括：不锈钢容器煮熟的食物（酸性食物为主）、罐头食物、罐装饮料、鲱鱼、贝类、油脂类食物、植物黄油、全麦面粉、泡打粉、可可、巧克力、菠萝、草莓、覆盆子、花生、杏仁、榛子、食用明胶、水果干、甘草、豆类（扁豆，豌豆，大豆蛋白粉）、菠菜、甘蓝、韭菜、芦笋、洋葱、番茄、茶、维生素及膳食补充剂。低镍食物主要包括：肉类（所有肉类，包括家禽）、鱼类（除鲱鱼及贝类）、鸡蛋、牛奶及奶制品、粳米、谷物制品、意大利面、除麸谷类以外的烘烤食物、新鲜水果、蔬菜（花椰菜，卷心菜，西兰花，土豆，胡萝卜，甜菜，莳萝，茄子，黄瓜，蘑菇，香菜）、咖啡、红酒、啤酒[5]。

一项英国研究显示，在测评的零食和速食食品中镍的含量（mg/kg）如下：速溶茶（7.8～12），烤腌制腰果（4.1～4.7），扁豆（1.6～2.3），混合坚果（0.99～5.29），速溶咖啡（0.62～1.3），芸豆（0.65～2.3），干豌豆（0.39～0.76），各种薯片（0.06～0.61），蛋奶冻（0.02～0.03）[4,5]。虽然各项调查存在一定差异，然而，高镍食物普遍认为是可可和巧克力、大豆、燕麦片、坚果和杏仁、新鲜或风干豆类。

除此以外，镍还用于制造不锈钢，而不锈钢用于制造餐具、炊具、及盛食物的金属容器、加工处理食物的机器等，因此这些不锈钢制造的炊具和餐具、容器和机器是另一个潜在的膳食镍来源。在烹饪酸性食物如番茄、醋或柠檬等时，不锈钢炊具中镍能与酸性物质发生轻微化学反应，镍离子溶解并混入食物中，增加了普通食物的镍含量。有研究表明，用不锈钢炊具烹饪食物的时间越长，溶解食物里的镍越多，其解决方法可以考虑用具有保护性氧化物涂层（如氧化铬）的炊具及容器[6]。此外，食物原材料的镍含量可因机械加工而增加，或在罐装食品中从金属容器中释放出而添加到罐内食物中。镍也存在于自来水，尤其热水，因它可以从自来水管道及水龙头阀门中溶解出，尤其是在阀门处静置过夜后的水中镍含量更高[7]。

另外，因每个人的饮食习惯不同，其镍摄入量也有差异，每天镍总摄入量由含镍植物类和动物类食物的摄入量构成。平均每人每日膳食镍摄入量约为0.3～0.6 mg。研究表明该剂量在镍过敏患者足以引起水疱性手部湿疹[4]；Jensen等[8]研究结果表明口服镍摄入量与皮炎的出现及其严重程度之间存在剂量依赖相关性，研究发现对镍敏感的个体口服含量为4.0 mg的镍出现了较明显的临床皮肤反应，与安慰剂组的反应的差别有统计学意义。镍摄入量高的受试者更易出现SCD，且在3种剂量中（0.3 mg、1.0 mg、4.0 mg），高剂量组的受试者更易出现泛发性皮肤反应。

3 镍在人体的吸收与代谢

当镍通过膳食进入人体时，只有1%～10%的镍被吸收[9]，吸收机制尚不明了。吸收后，镍与血清白蛋白结合在血液中进行转运。镍在甲状腺和肾上腺中比其他组织浓度相对更高，但体内任何组织均不会有镍沉积。大部分被吸收的镍作为低分子复合物被肾脏排出，剩余部分的镍通过汗水和胆汁从皮肤及大小便排出[4]。

4 临床表现

饮食镍引起SNAS最常见的临床表现为反复发作的手部汗疱症、泛发性湿疹或皮炎等；慢性荨麻疹、多形红斑和血管炎虽不多见但也有报道；还可表现为“狒狒综合征（baboon syndrome）”[10]，即患者在面部、臀部、会阴部及皱褶部位出现边界清楚的红斑性斑丘疹，可伴灼热和痒感；当泛发性皮炎的患者出现肘部或者膝部伸侧斑丘疹，这种临床表现高度提示诱发因素为饮食中的镍。当然，出现皮炎或瘙痒的患者缺乏此特征时，也不能排除饮食中镍诱发皮炎的诊断。另外，对于反复发生皮肤瘙痒的患者，除外其他因素，也应考虑饮食中的镍引起的瘙痒。近年来由Braga等[1]提出的SNAS，由膳食摄入含镍食物引起，临床表现除了有SCD的表现外，还有胃肠道症状，如腹痛、腹胀、消化不良、胃酸、呕吐、腹泻等，甚至可出现头痛，肌肉痛等全身症状。约有10%的SNAS患者无皮肤表现，仅有胃肠道症状，对于此类患者临床上应引起重视。也有学者认为，饮食中镍引起的SCD与SNAS可以看成同一概念，因其研究中报道过的几乎所有由饮食镍引起的SCD患者在发病时均有胃肠道症状[11]。

5 诊断

如患者临床表现为手部汗疱症、水疱性湿疹，或泛发性皮炎、湿疹的患者，尤其是泛发性皮炎的患者或者手部皮炎患者出现肘、膝部伸侧斑丘疹，要高度怀疑饮食中镍过敏引起的SCD，应进一步询问患者饮食习惯，结合皮肤斑贴试验镍阳性，即可诊断SCD。因斑贴试验方便的优点，一般首选皮肤斑贴试验，在阳性结果判读困难时或者阳性结果与临床表现不符合时，可选择口服镍激发试验进一步证实诊断[12]。且在饮食中镍引起的SCD中，口服镍激发试验更具诊断意义，即给患者口服镍后，激发患者出现皮肤反应，新发皮损部位一般在之前水疱性湿疹发作部位，或皮肤斑贴试验部位；与皮肤斑贴试验不同，口服镍激发试验宜住院进行[13]。若患者除皮炎外还出现了胃肠道症状或出现头痛、头晕、肌肉痛等全身症状，则可诊断为SNAS。

6 饮食中镍引起皮炎机制

饮食镍引起SCD的机制尚不清楚，一些研究数据表明，在口服镍激发试验后，组织中淋巴细胞和细胞因子改变均符合经典的T淋巴细胞介导的Ⅳ型迟发型变态反应[7,8]。然而在所有的泛发性皮肤反应患者中，口服镍激发试验出现皮损的时间一般在3～7 h，＞12 h出现皮损的文献报道较少。因此，口服镍激发试验皮损出现时间偏短以及皮损多为广泛发作的荨麻疹样皮损表现，这些均与经典的Ⅳ型变态反应不完全相符。因此推测口服镍引起SCD的机制可能是Ⅲ和Ⅳ型免疫反应共同参与的结果。虽然既往的研究表明血液中存在针对白蛋白半抗原复合物的抗体，但这些实验并没有被其他的研究者所重复。且免疫复合物到目前仅仅是在1例患者的报道中被证实，且为1例由丝裂霉素引起的SCD[5]。因皮肤点刺试验结果阴性，且检测不到镍特异性IgE，故认为在镍引起SCD中，IgE介导的过敏反应出现的可能性极小。

饮食中镍的摄入可导致免疫系统发生某些相应的反应，这种反应可解释所观察到的临床现象。如镍的摄入可导致血循环中CD8+，CD45RO+，CLA+淋巴细胞降低，而CD8+记忆T淋巴细胞迁移进入组织与这种变化相关。虽然接触性皮炎是经典的Ⅳ型超敏反应（Th1细胞反应），但镍敏感的患者饮食摄入镍后可导致血清Th2细胞因子白细胞介素（IL）-5增加，而IL-5可诱导嗜酸粒细胞的增生，这也就解释了为什么SCD患者皮损活检可见嗜酸粒细胞增多的组织病理现象[7]。

7 预防及治疗

对于饮食中镍导致的SCD患者，避免或尽量减少高镍食物，如罐头食品，以及含镍的维生素补充剂或含镍饮料；使用自来水清洗，烹饪或饮用前，先将自来水排放一会，尽可能让已经从管道或阀门装置中析出的含镍高的水排放出来；烹饪酸性食物时忌用不锈钢的炊具和餐具，烹饪时间也不宜过久，可选用有氧化性保护涂层的炊具和餐具。此外，应选择低镍饮食，低镍饮食治疗已被多项研究证明是安全有效的[14]，这种低镍饮食治疗价格低廉，且目前未发现明显的不良反应。患者一般在低镍饮食4～6周后皮损有较显著的临床缓解。值得注意的是，低镍食物膳食纤维含量相对低，会导致一些患者出现便秘等症状，故建议低镍饮食的患者适量补充膳食纤维。

除低镍饮食即减少摄入这一方法外，还可通过促进镍的排出而缓解症状。可选用镍的螯合剂即双硫仑口服，双硫仑已被证明在初始治疗中联合低镍饮食有助于改善反复发作的顽固性皮炎，同时在安慰剂对照试验中显示双硫仑作为单一疗法亦有效[14]。但由于其潜在肝毒性，故不作为治疗首选。在高度怀疑摄入镍所致的皮炎且患者不能坚持低镍饮食时，它可能是较好选择。在使用双硫仑治疗时，需注意在治疗初始2周可能出现原有皮损加重情况或肌肉痛等不适，可能原因是治疗初期，螯合剂使组织中沉积的镍迁移至血液系统而使其触发的免疫反应一过性增强所致。双硫仑治疗期间出现的肝毒性一般出现在治疗开始6周以后[15]，因此需定期复查肝功能。最后，患者服用双硫仑治疗期间需嘱其严格禁止乙醇摄入，即使如漱口水、料酒这样含微量乙醇制剂也应严格避免。

对于改善镍过敏而引起的反复发作的皮损，可采用湿敷，补骨酯素长波紫外线疗法，局部或全身应用糖皮质激素、环孢素及其他免疫抑制剂治疗。但因镍的终生致敏的特点，所以复发率高，故治疗效果往往不能令人满意[4]。

其他的方法如：推荐膳食中添加富含铁的食物，因为铁是镍吸收的竞争性抑制剂，可减少镍在体内的吸收；并建议补充维生素C，已有研究显示摄入镍的同时补充维生素C可降低血浆镍浓度[7]。对于近年提出的口服镍疫苗治疗SNAS，由于很多国家尚未推广该疫苗，目前治疗上仍以避免摄入高镍饮食及减少镍在体内的吸收为主[16]。

8 小结

镍存在于大自然及大部分日常饮食当中，饮食暴露是镍过敏患者最常见的致敏及诱发因素。临床出现水疱性手部湿疹、汗疱症、泛发性皮炎、泛发性湿疹时，结合患者的饮食习惯、生活环境等，可考虑为饮食镍所致SCD。如果患者在高镍饮食后皮损加重或复发，且出现胃肠道症状甚至全身症状，而低镍饮食时皮损可以明显改善，结合口服镍激发试验阳性，或镍斑贴试验阳性，即可诊断为SNAS。对于这类人群，选择低镍饮食是一种经济且安全的治疗方法，考虑到镍致敏的终生特点，该类患者还应多注意改善相关的生活习惯及环境因素的影响。

[1] Braga M, Quecchia C, Perotta C, et al. Systemic nickel allergy syndrome: nosologic framework and usefuless of diet regimen for diagnosis [J]. Int J Immunopathol Pharmacol, 2013, 26(3):707-716.

[2] Fabbro SK, Zirwas MJ. Systemic contact dermatitis to foods: nickel,BOP, and more [J]. Curr Allergy Asthma Rep, 2014, 14(10):463

[3] 潘凌霄, 黎燕婷, 朱国兴. 51例系统性接触性皮炎的临床分析 [J].中山大学学报论丛, 2007, 27(3):174-178.

[4] Sharma AD. Relationship between nickel allergy and diet [J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol, 2007, 73(5):307-312.

[5] Antico A, Soana R. Nickel sensitization and dietary nickel are a substantial cause of symptoms provocation in patients with chronic allergic-like dermatitis syndromes [J]. Allergy Rhinol(Providence),2015, 6(1):56-63.

[6] Kamerud KL, Hobbie KA, Anderson KA. Stainless steel leaches nickel and chromium into foodsduring cooking [J]. J Agric Food Chem,2013, 61(39):9495–9501.

[7] Zirwas MJ, Molenda MA. Dietary nickel as a cause of systemic contact dermatitis[J]. J Clin Aesthet Dermatol, 2009, 2(6):39-43.

[8] Jensen CS, Menné T, Lisby S, et al. Experimental systemic contact dermatitis from nickel: a dose-response study [J]. Contact Dermatitis,2003, 49(3):124-132.

[9] Dara S, Mishra D. A textbook of environmental chemistry and pollution control [M]. 8 th revised ed. S. Chand and Company Ltd:New Delhi. Pollution and control, 2006:177-261.

[10] Bibas N, Lassere J, Paul C, et al. Nickel-induced systemic contact dermatitis and intratubal implants: The baboon syndrome revisited[J]. Dermatitis, 2013, 24(1):35-36.

[11] Di Gioacchino M, Ricciardi L, De Pità O, et al. Nickel oral hyposensitization in patients with systemic nickel allergy syndrome[J]. Ann Med, 2014, 46(1):31-37.

[12] Katta R, Schlichte M. Diet and dermatitis: food triggers [J]. J Clin Aesthet Dermatol, 2014, 7(3):30-36.

[13] Yoshihisa Y, Shimizu T. Metal allergy and systemic contact dermatitis:an overview [J]. Dermatol Res Pract, 2012, 2012:749561.

[14] Sharma AD. Disulfiram and low nickel diet in the management of hand eczema: a clinical study [J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol,2006, 72(2):113-118.

[15] Mario CA. Systemic nickel allergy syndrome. Biological monitoring of dietary nickel intake and induction of immunotolerance [J]. Clin Transl Allergy, 2011, 1(suppl 1):108.

[16] Perez LDM, Franca AT, Zimmerman JR. Systemic nickel allergy syndrome. World Allergy Organization Journal, 2015, 8(Suppl 1):1.

Systemic contact dermatitis and dietary nickel: current status and advances

SUN Jian-bo，ZHANG Jing，YAN Hong-bo
Department of Dermatology, Wuhan General Hospital of Guangzhou Military Command, Wuhan 430070, China

Nickel is one of the most common metal sensitizers, which is commonly found in the core and soil, water and air. Nickel is mainly used in the manufacture of stainless steel, which is also presented in most diets, and nickel-containing foods are considered to be the main source of nickel exposure in general population. Due to differences in the nickel content of soil in different areas, the content of nickel in different foods is also different. Systemic allergic reactions can be caused by eating nickel-containing diet in nickel-sensitive people, such as systemic contact dermatitis (SCD), manifested as pompholyx, generalized dermatitis, eczema etc. Diagnosis of nickel-induced SCD can be con fi rmed by history, clinical manifestations and skin patch test, if necessary, oral nickel for challenge will be carried out. Choosing a lownickel diet can reduce the daily total dietary intake of nickel, which can signi fi cantly alleviate or even cure systemic contact dermatitis.

Dermatitis，contact，systemic；Nickel；Dietary[J Pract Dermatol, 2017, 10(5):284-286]