赵婷　黄轶群　陈宏浦

【摘要】 目的：分析探讨系统性红斑狼疮（SLE）合并恶性淋巴瘤（ML）的临床特点。方法：选择2012年1月-2016年12月笔者所在医院诊断系统性红斑狼疮并先后合并淋巴瘤的8例病例进行临床资料分析，从临床表现、实验室检查、淋巴瘤病理分型、治疗及预后方面入手，探讨疾病相关性。结果：8例中，淋巴瘤病理类型均为非霍奇金淋巴瘤，并以B细胞淋巴瘤居多（5/8），淋巴结受累6例，结外受累2例。SLE合并ML患者多有发热、盗汗、消瘦等淋巴瘤B组症状（7/8），SLEDAI积分均为中度及以上（≥10分），实验室结果发现8例均有血浆β2-微球蛋白、乳酸脱氢酶升高、补体低下。6例化疗后获得完全缓解，淋巴瘤缓解同时SLE活动度下降。结论：系统性红斑狼疮合并淋巴瘤患病率较高，当SLE患者疾病控制不良（SLEDAI为中度及以上），伴有不明原因发热、淋巴结肿大、LDH及β2-MG升高时，应注意排除合并淋巴瘤可能。B细胞异常可为两者的共同发病基础，利妥昔单抗通过B细胞清除，在SLE合并ML患者中具有显著疗效。

【关键词】 系统性红斑狼疮； 淋巴瘤； 临床资料

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.18.001 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）18-0001-03

Analysis of Clinical Data of Systemic Lupus Erythematosus Complicated with Lymphoma/ZHAO Ting，HUANG Yi-qun，CHEN Hong-pu.//Chinese and Foreign Medical Research，2017，15（18）：1-3

【Abstract】 Objective：To analyze the clinical features of systemic lupus erythematosus（SLE） complicated with malignant lymphoma（ML）.Method：The clinical data of 8 cases of systemic lupus erythematosus with lymphoma in our hospital from January 2012 to December 2016 were analyzed retrospectively.The clinical manifestations，laboratory tests，pathology，treatment and prognosis of these cases were analyzed.Result：In the 8 cases，most of lymphoma pathological types were B cell lymphoma（5/8），6 cases had the majority of lymph node involvement，2 cases had extranodal involvement，most of SLE and ML patients with fever，sweating，weight loss in B group（7/8），SLEDAI integral were in degree and the above（≥10 points）.Laboratory results showed that the plasma beta 2 microglobulin and lactate dehydrogenase elevated，the complement was low.6 patients received complete remission after chemotherapy，lymphoma remission and SLE activity decreased.Conclusion：The prevalence rate of systemic lupus erythematosus and lymphoma is high，when adverse disease control in patients with SLE（SLEDAI for moderate and above），with unexplained fever，swollen lymph nodes，LDH and beta 2-MG rises，shall pay attention to the possibility of lymphoma.B cell abnormalities may be the common pathogenesis of both，and Rituximab，which cleared B cells has a significant effect on patients with SLE combined with ML.

【Key words】 Systemic lupus erythematosus； Lymphoma； Clinical data

First-authors address：Zhangzhou Affiliated Hospital of Fujian Medical University，Zhangzhou 363000，China

系統性红斑狼疮是一种多系统损害的慢性自身免疫性疾病，其血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体。由于自身免疫系统紊乱，或长期服用一些免疫抑制药物，SLE容易合并其他疾病，如恶性肿瘤。Blomadal等[1]对SLE患者进行随访发现，其肿瘤发生的危险性较普通人群增加约25%，并认为SLE主要与血液系统肿瘤有一定的相关性。本文回顾性分析最近5年来笔者所在医院收治的8例SLE合并恶性淋巴瘤患者的临床资料，结合文献复习探讨这两类疾病间的联系，做出如下报告。endprint

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年1月-2016年12月福建医科大学附属漳州市医院收治的SLE合并淋巴瘤患者共8例。SLE的诊断均符合美国风湿病学会（ACR）1997年推荐的SLE分类标准或2009年系统性红斑狼疮国际合作组（SLICC）修改的ACR SLE分类标准。恶性淋巴瘤的诊断，参照2008年WHO恶性血液病的分型指南，将ML分为非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL）。NHL包括B细胞淋巴瘤和T/NK细胞淋巴瘤。

1.2 方法

收集笔者所在医院近5年来诊治患者的基本信息、发病年龄、病程、临床症状、实验室指标、组织学病理及治疗预后情况。SLE的活动性判断标准采用国际上最常用的SLE活动指数（systemic lupus erythematosus disease activityindex，SLEDAI）积分，理论总积分为105分，按活动度划分为：不活动（0分）、轻度活动（1～5分）、中度活动（6～10分）、重度活动（11～19分）、极重度活动（≥20分）[2-3]。

2 结果

2.1 一般资料

福建医科大学附属漳州市医院血液风湿科就诊的8例SLE合并ML患者中，男3例，女5例，年龄17～59岁，平均38岁。

2.2 临床表现

SLE确诊时的临床表现：颜面红斑3例，关节痛3例，脱发1例，口腔溃疡3例。

SLE合并ML的临床表现：发热6例，消瘦5例，盗汗3例，淋巴结肿大7例，胃肠道受累1例。具有发热、盗汗、消瘦等淋巴瘤B组症状共计7例。

SLE合并ML的SLEDAI积分：10分2例，11分2例，12分2例，13分1例，15分1例。

2.3 实验室检查

SLE合并ML时，相关实验室检查：8例患者ANA均阳性（笔者所在医院ELISA方法：滴度为78～208 IU/ml，间接免疫荧光法：均质型4例、颗粒型4例）；抗干燥综合征A抗体（抗SSA）阳性6例；抗干燥综合征B抗体（抗SSB）阳性2例；抗心磷脂抗体阳性2例；类风湿因子（RF）阳性3例；Commons试验阳性4例；补体（CH50、C3、C4其中任意一项）减低者

8例；β2-MG均有升高，平均4.13 mg/L；LDH升高8例，平均533.4 U/L；白细胞减低8例，血小板减低5例，其中全血细胞减少3例；IgG升高6例，平均19.1 g/L，IgA升高2例，平均5.51 g/L；白蛋白减低8例；球蛋白升高6例；红细胞沉降速率（ESR）均有升高，平均79.3 mm/h。

2.4 病理分型及分期

根据WHO淋巴瘤分型系统的病例组织学分型，8例中均为NHL，其中弥漫大B细胞淋巴瘤4例，小B细胞淋巴瘤1例，间变大细胞淋巴瘤1例，免疫母细胞性T细胞淋巴瘤1例，皮肤脂膜炎样T细胞淋巴瘤1例。取材自淋巴结者6例，皮肤活检1例，胃窦黏膜1例。临床分期为：NHL中5例为ⅣB期，1例为ⅡB期，1例为ⅠA期，1例ⅢB期。

2.5 治疗及预后

所有患者确诊SLE后均予中到大剂量激素联合免疫抑制剂治疗。诊断NHL后，4例应用R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）化疗6～8个疗程，均获得临床缓解（CR）并规律门诊随访，终期评估SLEDAI积分对比SLE合并ML发病时下降3分及以上；1例CHOP-E方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松、依托泊苷）化疗4个疗程后发现并确诊SLE，化疗至6个疗程，中期评估进展、同时期SLEDAI积分较发病时的10分仅下降至9分，后放弃治疗自动出院、6个月后死亡；1例CHOP-E方案7个疗程+MINE方案（异环磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷）2个疗程，终期评估CR、SLEDAI积分由发病时的11分下降至6分，现门诊规则随访中；1例COAP方案（环磷酰胺、长春新碱、阿糖胞苷、强的松）8个疗程化疗，终期评估CR、SLEDAI下降6分、门诊规则随访中；1例确诊后即转院治療、失访。

3 讨论

风湿性疾病多具有脏器受累和反复发作的特点，临床表现复杂多变，早在1995年，Naschitz等[4]报道，有风湿症状表现的住院患者中23.1%有潜在的肿瘤。Ashouri和Daikh认为，在恶性肿瘤的发生发展过程中，可模拟风湿性疾病的表现，导致诊断和治疗的延迟；而潜在的风湿性疾病以及治疗过程中应用的免疫抑制剂及细胞毒性药物，也使得恶性肿瘤的患病风险增加[5]。风湿性疾病中如皮肌炎与恶性肿瘤的相关性已被国内外公认。SLE合并恶性肿瘤的报道也逐渐增多。一项大型的、多中心的国际队列研究（40 916例患者在30个中心）表明，SLE患者罹患血液恶性肿瘤的概率较正常对照组高3倍，尤以淋巴瘤居多[6]。SLE既可先于肿瘤发生，也可后于肿瘤发生，或者两者同时发生。笔者所在医院8例患者中，5例患者系统性红斑狼疮与淋巴瘤同时诊断，2例患者于系统性红斑狼疮诊断治疗后确诊合并淋巴瘤，1例患者于淋巴瘤多疗程化疗后出现系统性红斑狼疮表现。本文8例恶性淋巴瘤均为NHL，以B-NHL居多。而相关文献[7]也报道，自身免疫性疾病患者合并NHL的发生率较高，且转化的恶性淋巴瘤以B细胞性淋巴瘤为主。SLE可增加NHL的发生率，但罹患淋巴瘤风险增加的原因和机制尚未有定论，推测可能与以下因素有关：（1）SLE是一种全身性炎症性的自身免疫性疾病，血清具有多种自身抗体和免疫复合物。多项研究表明，异常T细胞和B细胞的激活有助于SLE的发生发展[8]。而免疫功能异常和免疫缺陷是SLE和淋巴瘤共同的发病机制之一。（2）应用免疫抑制剂存在潜在不良反应，其中包括增加肿瘤发生的风险。但Bernatsky等[6]的大型队列研究表明：免疫抑制剂的应用并未显著增加SLE罹患淋巴瘤的概率，许多淋巴瘤患者在发病前并未使用免疫抑制剂；而某些细胞毒性药物如CTX的应用，与淋巴瘤的发生呈一定的正相关。（3）免疫功能低下或缺陷易合并病毒感染如EB病毒，感染增加了淋巴瘤的易感性[9]。（4）此外，遗传和环境因素、细胞因子分泌异常，也被认为是发病因素之一。endprint

近來，越来越多研究表明，B细胞在SLE的发病过程中扮演着一个更重要的角色。它们通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒（ADCC）作用，通过特定抗原及Toll样受体介导免疫反应，同时，保护并调节T细胞的自身免疫[10]。B淋巴细胞可以在低抗原浓度情况下，高效产生自身抗体导致自身免疫性疾病发生，如产生类风湿因子导致类风湿性关节炎、产生ANA、dsDNA抗体导致SLE。CD19、CD20、CD22作为B细胞标记，表达于未成熟和成熟B细胞[11]，其中CD20在B细胞激活、识别及细胞周期进展中发挥重要作用。利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，通过ADCC及补体依赖性细胞毒性（CDC），高选择性的破坏成熟B细胞及前体B细胞，诱导B淋巴细胞凋亡，使B细胞重新增殖，类似于骨髓移植后的细胞重建效应[12]。早在1997年利妥昔单抗就被FDA批准用于非霍奇金淋巴瘤，对B淋巴细胞淋巴瘤效果显著，大大提高了淋巴瘤的缓解率及生存时间。近年来，利妥昔单抗亦被用于治疗一些自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、大疱性疾病和血管炎，大多数病例可以取得满意的效果。笔者所在医院8例患者中，5例为B细胞性NHL，组织病理类型以弥漫大B细胞性居多（4/8），该类型淋巴瘤在未合并SLE的NHL患者中占30%，但在一组SLE的多中心队列研究中，弥漫性大B细胞淋巴瘤占NHL的一半以上[13]，与本研究一致。免疫组化均为CD20（+），选择标准一线化疗方案R-CHOP，4例淋巴瘤终期评估CR（CR率4/4）、补体水平回升，同时SLEDAI积分较发病时下降3分及以上。笔者认为，利妥昔单抗在SLE合并B细胞性NHL的疗效上是值得肯定的。但是，也有学者指出，并非所有SLE患者在应用利妥昔单抗后都能使病情得到改善[14]，相反，通过抑制T/B淋巴细胞所带来的体液免疫反应的失衡及相应增加的感染的风险，可能加重疾病活动[15-16]。因此，在治疗过程中，应重视个体差异，全面评估病情后再选择一个合适的有针对性的治疗方案[17]。

既往的研究表明，风湿性疾病中的原发性干燥综合征（pSS）发生淋巴瘤的概率是正常人群的40倍。pSS合并NHL直接影响患者预后[18]，EULAR干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）和类风湿因子（RF）可作为淋巴瘤的新预测因子，ESSDAI指数越高，淋巴瘤预后越差[19]。由此推测，SLE患者是否也具备某些预测指标，可以高度评估发生淋巴瘤的风险？LDH是NHL的肿瘤增殖指标，又是NHL的独立的重要预后指标。本文8例SLE合并ML患者，均有LDH升高，而无肌炎、继发性TTP等表现的SLE患者与LDH的相关性，却鲜有文献报道[20]，因此推测对SLE患者监测LDH水平也是早期发现ML的线索。β2-MG是机体产生的一种内源性低分子量的血清蛋白，广泛存在于人体的血液、尿液、体液中，它虽然是一种非特异性的肿瘤标记物，但可以敏感地判断恶性肿瘤的活动情况、评估肿瘤负荷。癌细胞本身能合成和分泌β2-MG，而自身免疫性疾病因自身免疫功能紊乱，淋巴细胞过度激活，合成分泌β2-MG亦增高，因此β2-MG在SLE中也有较高表达。近来有学者研究指出，SLE患者β2-MG与SLE的临床表现密切相关，能反映疾病的活动[21]，故监测β2–MG对SLE及ML的病情判断具有重要意义。Smedby等[22]指出，SLE自身的活动可能增加淋巴瘤发生的概率。而笔者所在医院8例患者，其中5例患者SLE与淋巴瘤同时诊断，2例患者于SLE诊断治疗后发生淋巴瘤，确诊淋巴瘤时评估SLEDAI均为中度以上，经不同方案化疗后，淋巴瘤病情缓解同时，SLEDAI也相应下降，是否提示控制疾病活动可减少淋巴瘤发病的概率，将有待多中心、大规模的临床队列研究加以考证。

综上，SLE合并ML发病率比普通人群高，两者具有某些共同的发病机制。当SLE患者疾病控制不良（SLEDAI为中度及以上），伴有不明原因发热、淋巴结肿大、LDH及β2–MG升高，应尽早完善骨髓穿刺、淋巴结活检、病变组织活检，警惕合并ML可能。SLE与ML两种疾病间的关联，提示B淋巴细胞增殖在发病具有重要作用。利妥昔单抗通过B淋巴细胞清除，有望使SLE合并B-NHL患者获得更快的疾病缓解及较长的生存期。

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