沈国萍

(江苏省盐城市滨海县中医院 药剂科,江苏 滨海,224500)

78例药物诱导性肝损伤的临床标志研究

沈国萍

(江苏省盐城市滨海县中医院 药剂科,江苏 滨海,224500)

临床标志;治疗;药物诱导性肝损伤

药物诱导性肝损伤(DILI)和药物诱导性自身免疫性肝炎(DAIH)都存在多种多样的组织病理学特征以及临床表现，临床鉴别诊断难度大[1-2]。为进一步提高DILI的诊断治疗结果，避免其发展为DAIH,作者就DILI的临床标志现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年6月—2016年3月本院诊治的DILI患者78例作为观察组，其中男40例，女38例。肝细胞型17例，平均年龄(35.12±13.45)岁;胆汁淤积/混合型61例，平均年龄(46.92±14.79)岁。另选择同期56例DAIH患者作为对照组，其中男34例，女22例，平均年龄(53.56±8.29)岁。2组患者均在知情下愿意配合本研究。

1.2 方法

利用全自动生化分析仪检测血清TBil和DBil、ALT、GGT、AST、ALP;采用免疫印迹法检测患者IgG、IgM、IgA。肝脏病理组织学检查以超声定位，实施经皮肝活组织穿刺。观察组使用腺苷蛋氨酸、硫普罗宁、还原型谷胱甘肽、甘草类(复方甘草酸苷或者异甘草酸镁)等治疗，根据患者病情适时增减药物剂量。

2 结 果

2组患者诱发药物主要为多种用药，见表1。2组患者GGT、ALT、ALP以及AST水平相近(P>0.05),观察组患者TBil和DBil显著高于对照组(P<0.05),见表2。观察组IgA、IgG显著低于对照组(P<0.05),见表3。观察组界面炎、淋巴细胞/浆细胞浸润比例显著低于对照组(P<0.05),见表4。经2个月的治疗，观察组患者均好转。

3 讨 论

DILI是在应用药物治疗时，由药物自身或者其代谢产物所致肝脏损伤[3]。DAIH为药物诱发自身免疫反应所致肝损伤，为药物性肝损伤慢性化的一个重要病理学机制[4]。引起急慢性肝病的一个重要原因就是药物诱导性肝损伤，目前该病发病率在全球上呈逐年上升趋势[5]。引起肝脏受损的药物不仅仅局限在药典中的药物，还包含有中草药、保健品等。本研究结果显示,DILI和DAIH的诱发都是多种药物联合应用所致，其次为中药。究其原因可能和中药成分比较复杂，在临床使用时单味或者多味协同作用都有可能引起肝损伤，和相关报道结果类似[6]。对此，在临床中需重视多种药物联用、中药于药物诱导性肝损伤发病机制中的重要性，重视药物市场的管理以及不良反应的观察检测。

表1 2组患者诱发药物种类和比例[n(%)]

表2 2组患者临床生物学指标情况

与对照组比较,*P<0.05。

表3 2组患者免疫学指标对比

与对照组比较,*P<0.05。

表4 2组患者病理学特征对比[n(%)]

与对照组比较,*P<0.05。

DILI涉及各种生物学、免疫学甚至组织病理学等发生的改变，其发病机制比较复杂[7]。美国食品与药品管理局药物评价和研究中心指出，在DILI的临床诊断中的判断某项指标是否能够被作为诊断标志物，需具备以下条件:① 便于适应性血清ALT、进展性DILI的区分;② 在出现临床症状表现之前就可事先判断潜在DILI;③ 便于DILI严重程度的区分;④ 对已经发生的DILI能够提高诊断率;⑤ 便于DILI预后的评价判断[8-9]。由于DILI和DAIH都存在免疫反应介导，在临床中症状表现和病理学有很多相似的地方[10],对此在临床鉴别诊断时难度较大。在DILI的临床鉴别诊断中，常用肝脏生化指标有Tbil、ALP、Dbil、GGT、ALT、AST等，上述指标无病因与药物特异性，但是在已经确诊的DILI上有利于病情严重程度和预后的判断[11]。本研究对照组DAIH和观察组DILI患者GGT、ALT、ALP以及AST水平相似(P>0.05);和对照组比较，观察组DILI患者总胆红素、直接胆红素均显著要高(P<0.05)。

DILI主要经药物代谢产物对机体肝脏产生直接损伤、特异质性反应机制介导，其中后者有遗传易感性[12]。DAIH作为药物诱导自身免疫样肝炎，在自身免疫条件下机体免疫球蛋白水平上升。DILI作为药物诱导性肝损伤，其无自身免疫应答。本研究结果显示，观察组患者IgA、IgG比对照组显著更低(P<0.05),究其原因可能是因为DILI患者无自身免疫应答，故机体免疫球蛋白相对比较低。既往有研究[13-14]报道认为因DILI肝组织病理学变化没有特异性，难以按照这些依据来肯定或者否定诊断DILI,故有学者认为在临床中对于疑似DILI患者一般情况下没有必要实施肝活检。本研究发现,DILI组织学特征以局灶性坏死为主、汇管区单核细胞浸润、区域性淤胆以及嗜酸性粒细胞浸润为主，作者认为在DILI的临床诊断中前瞻性研究肝脏病理组织学对疾病的鉴别诊断有着十分重要的作用。另外，本研究结果还显示，观察组DILI患者可见界面炎的仅有48.7%,可见汇管区淋巴细胞/浆细胞浸润的有6.4%,和对照组DAIH患者相比较明显要少(P<0.05)。

[1] 毛宏梅,谢丽华,樊星,等.何首乌醇提物对脂多糖诱导大鼠肝TLR4/TRIF/IRF-3信号通路的影响[J].国际药学研究杂志,2016,43(3):496-503.

[2] 王雁,汤纳平,马璟,等.药物肝损伤的潜在生物标志物循环miR-122的研究进展[J].中国药理学与毒理学杂志,2013,27(1):110-113.

[3] Hussaini S H,Farrington E A.Idiosyncratic drug-induced liver injury:An update on the 2007 overview[J].Expert opinion on drug safety,2014,13(1):67-81.

[4] 赵素贤,张玉果,谭普芳,等.药物诱导的自身免疫性肝炎与药物性肝损伤的临床特征对照研究[J].中华肝脏病杂志,2016,24(4):302-306.

[5] 王宇光,陈强,李晗,等.人参皂苷Rg1对TCDD致HepG2细胞CYP1A1诱导的抑制作用[J].中国药理学通报,2013,29(10):1382-1386.

[6] Boelsterli U A,Lee K K.Mechanisms of isoniazid-induced idiosyncratic liver injury:Emerging role of mitochondrial stress[J].Journal of gastroenterology and hepatology,2014,29(4):678-687.

[7] 黄彬彬,南璐璐,赵越,等.鹿花盘粉对四氯化碳诱导大鼠急性肝损伤的保护作用[J].中国老年学杂志,2016,36(8):1817-1819.

[8] Chen,Minjun,Suzuki,et al.Drug-induced liver injury:Interactions between drug properties and host factors[J].Journal of Hepatology:The Journal of the European Association for the Study of the Liver,2015,63(2):503-514.

[9] 曹玲娟,龚慧,颜苗,等.Nrf2-ARE信号通路参与肝脏疾病病理机制研究进展[J].中国药理学通报,2015,12(8):1057-1060,1061.

[10] Miyazawa,Shoichi,Matsuoka,et al.Isoniazid-induced Acute Liver Failure during Preventive Therapy for Latent Tuberculosis Infection[J].Internal medicine,2015,54(6):591-595.

[11] 叶长根,陈彩萍,刘亮明,等.发生与未发生抗结核药物诱导肝损伤患者血浆中差异性表达的微RNAs分子筛查研究[J].中华临床感染病杂志,2013,6(6):325-330.

[12] Hadi M,Westra I M,Starokozhko V,et al.Human precision-cut liver slices as an ex vivo model to study idiosyncratic drug-induced liver injury[J].Chemical research in toxicology,2013,26(5):710-720.

[13] 肖娟,张瑞芬,黄菲,等.两种不同的酒精摄入方式诱导的小鼠酒精性肝损伤模型比较[J].中国比较医学杂志,2016,26(6):11-17.

[14] Yano A,Oda S,Fukami T,et al.Development of a cell-based assay system considering drug metabolism and immune- and inflammatory-related factors for the risk assessment of drug-induced liver injury[J].Toxicology Letters:An International Journal Providing a Forum for Original and Pertinent Contributions in Toxicology Research,2014,228(1):13-24.

R 575

A

1672-2353(2017)17-225-02

10.7619/jcmp.201717085

2017-03-25