余天平，尹晓雪，陈 敏，聂 玲，周 桥，陈 铌

先天性中胚层肾瘤临床病理和分子遗传学分析

余天平，尹晓雪，陈 敏，聂 玲，周 桥，陈 铌

目的 探讨先天性中胚层肾瘤(congenital mesoblastic nephroma, CMN)的临床病理特征和分子遗传学改变。方法 回顾性分析9例CMN，总结其组织病理形态、免疫组化标记及ETV6基因易位FISH检测结果。结果 9例CMN均为2岁以内的患儿，其中8例小于1岁。肿瘤平均直径9.5 cm(3.2～15.0 cm)。经典型3例，细胞型5例，混合型1例；其中5例可见囊性变，2例可见软骨岛。与经典型相比，细胞型CMN的肿瘤直径常更大，易出现出血、坏死，核分裂象更多见。免疫表型：肿瘤细胞表达vimentin，余未见特异性阳性标记，且均不表达WT-1。其中5例(4例细胞型和1例混合型)行ETV6基因易位FISH检测，3例细胞型CMN检出ETV6基因易位，1例细胞型和1例混合型CMN未检出ETV6基因易位。2例失访，7例随访5～46个月，均未见复发。结论 CMN为少见的婴幼儿肾脏肿瘤，具有独特的临床病理学特征，细胞型CMN有特异的ETV6基因易位。CMN多预后良好，需与其它儿童肾恶性肿瘤鉴别。

肾肿瘤；先天性中胚层肾瘤；经典型；细胞型；ETV6基因易位；FISH

先天性中胚层肾瘤(congenital mesoblastic nephroma, CMN)是主要见于婴幼儿的少见肾脏肿瘤。如对其认识不足，易误诊为其它肿瘤，尤其是肾母细胞瘤又称威尔姆斯瘤(Wilms’ tumor, WT)。本文分析9例CMN的临床病理学特征、免疫表型和ETV6基因检测结果以及随访资料，并结合文献复习其发病机制、临床病理学特征、诊断及鉴别诊断，以期加深临床和病理医师对CMN的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料 收集四川大学华西医院病理科2008年6月～2016年6月诊断的9例CMN(8例为本院外科手术切除标本，1例为外院会诊病例)。男性6例，女性3例。患儿发病年龄11天～17个月(平均4个月)，半岁以内7例，1岁以内8例。临床均以腹部包块就诊。B超检查或CT检查示腹膜后或肾脏占位，除1例CT考虑为CMN外(图1)，其余病例术前诊断均考虑为WT。9例患者均行患肾完整切除，术前均未行穿刺活检和化疗。术后1例于外院进行化疗，其余未做进一步治疗。2例失访，7例随访5～46个月，均未见复发(表1)。

图1 例3：先天性中胚层肾瘤的CT图像

1.2 方法 标本经常规组织病理技术HE染色切片检查。免疫组化采用EnVision法。一抗(vimentin、WT-1、S-100、desmin、myogenin、CD34、CD57、CD99、PCK、EMA、Ki-67)购自Dako公司。ETV6基因易位检测采用FISH技术。FISH探针为ETV6基因分离探针，购自美国Vysis公司。

2 结果

2.1 眼观 肿瘤界限较清楚，挤压周围正常肾组织，未见明显包膜。本组肿瘤平均直径为9.5 cm(3.2～15.0 cm)，切面灰白色或灰黄色，其中5例可见囊性变，囊内含淡黄色清亮液体或胶冻样物，实性区部分质韧呈编织状，部分质软呈鱼肉状(图2)。

2.2 镜检 CMN分为经典型、细胞型和混合型。

表1 9例先天性中胚层肾瘤的临床资料

-：表示失访

本组中经典型3例，细胞呈长梭形、束状或漩涡状排列，胞质弱嗜伊红性，胞界不清，胞核长杆状或长梭形，核仁不明显，可见少量核分裂象(图3)，组织形态类似纤维瘤病；细胞型5例，细胞呈多边形或短梭形，片状分布，胞质中等量，弱嗜伊红性，细胞界限较清楚，胞核圆形、卵圆形或短梭形，可见核仁，核分裂象较易见(图4)；混合型1例，经典型和细胞型形态区域混存(图5)。肿瘤与临近肾组织间无明显包膜分隔，呈推挤性生长，或卷入肾小球和肾小管。2例经典型CMN可见软骨岛，4例细胞型和1例混合型可见囊性变。与经典型相比，细胞型CMN易出现出血、坏死，核分裂象更多见。

2.3 免疫表型 9例肿瘤细胞均表达vimentin(图6)，不表达PCK、EMA、WT-1、CD34、CD99、CD57、desmin、myogenin、S-100等标记，Ki-67增殖指数3%～40%(其中经典型为3%～20%，细胞型为15%～40%，混合型为10%～30%)(图7)。

2.4 ETV6基因易位FISH检测 本组中5例(4例细胞型和1例混合型)行ETV6基因易位FISH检测，其中3例细胞型CMN检出ETV6基因易位，另1例细胞型和1例混合型CMN未检出ETV6基因易位(图8)。

3 讨论

CMN由Bolande等[1]于1967年首次命名，又称为婴儿间叶性肾瘤或婴儿平滑肌样错构瘤。本病约占儿童肾肿瘤的3%，男性发病率略高于女性。虽然CMN是一种少见的儿童肿瘤，其在新生儿肿瘤中好发。90%以上CMN在1岁以内确诊，仅少数病例可见于年长儿童[2-3]，因此，对于婴儿肾肿瘤，CMN是非常重要的鉴别诊断；就诊时主要的症状为腹部包块和血尿。本组男婴发病率是女婴的2倍，1岁以内的患者占88.9%，均以腹部包块就诊。由于CMN较少见，目前国内外单中心对CMN的较大宗报道病例数均小于20例[4-9]。

②③④⑤⑥⑦

图2 肿瘤呈囊实性，囊内含淡黄色清亮液体或胶冻样物，实性区部分质韧呈编织状，部分质软呈鱼肉状 图3 先天性中胚层肾瘤经典型：细胞呈长梭形、束状或漩涡状排列，界限不清，可见少量核分裂象 图4 先天性中胚层肾瘤细胞型：细胞呈多边形或短梭形，片状分布，界限较清楚，核分裂象易见，可见残存肾小球、肾小管 图5 先天性中胚层肾瘤混合型：含经典型和细胞型区域 图6 肿瘤细胞vimentin阳性，EnVision法 图7 肿瘤细胞Ki-67增殖指数约15%，EnVision法

AB

图8 ETV6分离探针FISH检测：A.细胞内可见分离的红色/绿色信号和1个融合的黄色信号，示ETV6基因发生易位；B.细胞内可见2个融合的黄色信号，示ETV6基因未发生易位

3.1 临床及影像学改变 CMN以无痛腹部包块为主要临床表现。影像学检查提示肾区低密度或密度不均占位，部分病例有囊性变或钙化。有文献[9]报道，不同亚型CMN影像学表现存在差异，经典型CMN常表现为实性肿块；细胞型CMN常伴有囊性变、出血及坏死。这与本组观察结果一致。

3.2 病理特征 肿瘤体积一般较大，本组肿瘤最大径均值为9.5 cm(3.2～15.0 cm)，除1例最大径为3.2 cm外，其余均≥5 cm。经典型CMN约占CMN的24%，细胞型CMN约占66%，混合型CMN约占10%[7]。经典型CMN多为实性，灰白色或灰黄色，质韧呈漩涡状，细胞呈长梭形、束状或漩涡状排列，胞质中等，弱嗜伊红性，细胞界限不清，胞核长杆状或长梭形，核仁不明显，与“纤维瘤病”有相似之处。细胞型CMN体积常比经典型更大(本组细胞型平均直径为10.5 cm，经典型为5.2 cm)；多为囊实性，且常伴有出血、坏死，实性区质软呈鱼肉状，细胞呈多边形或短梭形，片状分布，胞质中等，弱嗜伊红性，细胞界限较清楚，胞核为圆形、卵圆形或短梭形，核仁明显，与“婴儿纤维肉瘤”形态类似；混合型CMN则同时含两种亚型成分[4-9]。

3.3 免疫表型 CMN在免疫表型上无特征性，除大多数病例表达vimentin外无其他特异性标记，部分病例可表达desmin和SMA。有研究发现[7]，19例CMN均表达PAX8和p16，还发现5例经典型CMN表达Cyclin D1(胞核)和β-catenin(胞质)，而8例细胞型CMN中这两个标记均为阴性，故认为联合应用Cyclin D1和β-catenin可能有助于区分经典型CMN和细胞型CMN。

3.4 基因改变 细胞遗传学研究显示[10]，细胞型CMN常有12号和15号染色体转位，导致位于12p13的ETV6基因与位于15q25上的NTRK3基因融合，所产生的融合蛋白可能通过形成二聚体使NTRK3两个相邻的PTK区域发生自身磷酸化，引起NTRK3传导通路异常。可通过FISH法检测ETV6基因易位或RT-PCR法检测ETV6-NTRK3融合基因。婴儿纤维肉瘤中也存在该基因易位[11]，提示此两种肿瘤可能存在联系。近年发现乳腺分泌型癌[12]和涎腺的“乳腺样分泌型癌”[13]也存在ETV6基因易位。本组中5例CMN(4例细胞型，1例混合型)进行ETV6基因易位检测。其中3例细胞型CMN检出ETV6基因易位，另1例细胞型和1例混合型CMN未检出ETV6基因易位，其结果与Anderson等的报道一致。

3.5 鉴别诊断 儿童肾肿瘤中需与CMN鉴别的主要有WT、肾透明细胞肉瘤和横纹肌样瘤等恶性程度较高的肿瘤[5,14]。(1)WT：为恶性胚胎性肿瘤，镜下由未分化胚芽组织、多少不等的上皮成分和间叶成分组成。胚芽细胞常表达vimentin，也可灶性表达NSE、desmin和CK，胚芽细胞和早期上皮分化者可表达WT-1(核阳性)。(2)肾透明细胞肉瘤(clear cell sarcoma of the kidney, CCSK)：是一种少见的儿童肾脏肉瘤，易发生骨转移。细胞呈巢状或条索状排列，胞质透明，间质内有树枝状血管分隔。近年研究显示CCSK具有特征性的BCOR基因改变或YWHAE/FAM22基因融合。(3)横纹肌样瘤：是一种少见的发生于儿童的高恶性肿瘤，胞质丰富，红染，部分形成包涵体样胞质，核偏位，核仁明显。免疫组化标记INI1蛋白表达缺失是其重要诊断标志。

3.6 治疗及预后 目前CMN的主要治疗手段是患肾完整切除，对于是否需要辅助化疗尚存争议。一项7个月以内婴儿肾肿瘤的回顾性研究显示[15]：CMN的5年无瘤生存率为94%，总生存率为96%，无论是经典型还是细胞型CMN预后均较好。本组随访7例均无瘤存活，提示CMN是一种生物学行为较惰性的肿瘤。临床和病理医师均应加强对该肿瘤的认识，避免将其误诊为其他类型肾肿瘤。

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Congenital mesoblastic nephroma: clinicopathological features and molecular genetic analyses

YU Tian-ping, YIN Xiao-xue, CHEN Min, NIE Ling, ZHOU Qiao, CHEN Ni
(DepartmentofPathology,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

Purpose To discuss clinicopathological features and molecular genetic change of congenital mesoblastic nephroma (CMN). Methods Nine cases diagnosed as CMN were analyzed retrospectively in this study. Histological features, immunohistochemical profiles and ETV6 gene rearrangement status were assessed. Results All patients were within two years of age and eight of them were within one year. The average diameter of tumors was 9.5 cm (3.2-15.0 cm). These series cases included 3 classic CMN, 5 cellular CMN and 1 mixed CMN. Cystic degeneration was found in 5 cases, and cartilage islands were observed in 2 cases. Compared with classic CMN, tumor size was bigger, and hemorrhage, necrosis and mitotic figures were easily to see in cellular CMN. All the tumor cells were positive for vimentin and negative for WT-1 by immunohistochemistry. ETV6 gene rearrangement was detected in 5 cases (including 4 cellular CMN and 1 classic CMN). Three cellular CMN harbored ETV6 gene translocation, 1 mixed CMN and 1 cellular CMN were negative for ETV6 gene translocation by FISH analysis. The follow up data were obtained in 7 cases and 2 cases were lost. All the 7 patients were alive without evidence of recurrence and metastasis from 5 to 46 months. Conclusion CMN is a rare infant renal tumor with unique clinicopathological characteristics. Most of cellular CMNs harbor ETV6 gene translocation. The prognosis of CMN is relative good and needs to be differentiated from other malignant renal tumors.

kidney neoplasms; congenital mesoblastic nephroma; classic； cellular; ETV6 gene translocation; FISH

国家自然科学基金(81272820、81272848、81572540)

四川大学华西医院病理科，成都 610041

余天平，女，硕士研究生。E-mail: tianpingsiyu@126.com 陈 铌，女，副教授，通讯作者。Tel: (028)85422701， E-mail: chenni1@163.com

时间：2017-6-20 11:18 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170620.1117.011.html

R 737.11

A

1001-7399(2017)06-0645-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.06.011

接受日期：2017-03-13