苏暄

我国新药研发正在迎接一个创新精神碰撞的伟大时代。这个时代的到来基于两大背景：一方面，随着我国综合国力的提升，国际市场对中国创新能力的要求日益提升；另一方面，肿瘤、糖尿病等慢性病成为威胁我国国民健康最主要的疾病，老百姓对疗效好、价格优的新药提出了迫切需求。近日在北京召开的第二届“中国新药走向世界的征程——中国新药创新之跨越机遇”上，中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖在报告中深刻剖析了新药创新的政策法规环境和行业整体发展态势。他指出，我国对药物创新的支持力度不断加大，多项利好政策密集落地，国际化进程加速。近一年多来，国家十分密集地出台了一些鼓励支持创新的政策，可谓重大政策之年。2015年国家食品药品监督管理总局（CFDA）改革起航，相关政策密集出台，包括上市许可人制度、仿制药一致性评价、化学药品注册分类改革、成果转化、优先审批、技术转移、医保制度等，这将极大地改变国内医药市场的格局。中国新药创新走向世界之巅也必定充满了变数和艰难，因为要取得信任，获得支持需要一个过程。宋瑞霖说。

“国内已上市的16个1类创新药物一年的销售额是53亿元人民币，相当于8亿多美元，赶不上美国一个药物的销售额，这说明新药创制的后续政策需要做太多的调整。”宋瑞霖谈到。

创新药物的销售亦有苦有甜，有的药物品种销售不错，如埃克替尼年销售额达10亿元人民币，阿帕替尼的2015年销售额2.9亿元人民币，而艾瑞昔布只销售了4000万元人民币。目前来看，创新药的销售情况取决于临床“有药”还是“无药”。我国现有医保药物名单已有7年未更新，有时药品招标停上两三年。宋瑞霖形象地打了个比方。有的只是竞争性药物的创新药，上市时正赶上医保和招标“关门”，就要在“门口”枯坐几年，这是我们的药物政策需要修改的部分。

1980年至今30多年美国药物研发为何在全球占据优势地位？近几年我潜心研究发现，美国药物研发的管理思路主要来自1994年以前出台的《药品价格竞争及专利补偿法》（“Hatch-Waxman法案”）等三大法案，后续出台的法案均没有离开三大法案的基础，注重政策的延续性造就了美国今日成为全球药物创新的重要发祥地，显示了政策要素的重要作用。

我国医药创新技术水平获得整体提高是毋庸置疑的，中药质量控制与安全性技术水平提升，一批大型医疗设备和高端植入介入产品获批上市。中国中医科学院首席研究员屠呦呦获得诺贝尔奖生理学或医学奖，代表我国医药创新进一步得到了国际认可，也使全国上下充分体会到创新给我们带来的喜悦，与此同时，当前国际经济形势不佳和我国经济下行也给国家提倡创新提供了充分的理由。

促进创新的相关“政策利好”

宋瑞霖会长表示，近两年我国政府对科技创新的支持力度可谓前所未有。其中具有里程碑意义的是，2016年2月14日国务院总理李克强主持召开国务院常务会议部署推动医药产业创新升级。报告指出，医药产业关系全民健康，市场需求巨大，在各国都是重要产业。为什么医药产业发展具有战略性意义？宋瑞霖分析，中国巨量的人口所产生的巨大需求，不仅能拉动全球经济，更影响全球供给的体量，如果13亿人所需的药物都要到全球购买，会出现两大问题：一是会买贵了，二是买不到。因此，报告中明确指出，结合医药卫生体制改革，加快我国医药产业发展，对于更好满足群众医疗保健需求、推进健康中国建设、释放经济增长潜力，意义重大。

会议确定了4个重要目标，一是瞄准群众急需，推进我国原研药、首仿药（与被仿制药品有效成分相同的国内企业首先仿制并获准上市的药品）、新型制剂、中药、高端医疗器械等研发创新，提升我国医药产业核心竞争力、加快心脑血管疾病、糖尿病、肿瘤等多发病和罕见病的重大药物产业化。二是支持已获得专利的国产原研药和品牌仿制药开展国际注册认证。这对于国内企业未来发展版图的划分具有十分重要的意义，仅靠价格竞争占据市场的时代已终结。三是健全产品溯源体系和安全性评价，强化全程质量监控管理，比照国际先进水平相应提高国内药品和医疗器械标准，尤其要提振国家基本药物质量。四是结合三医（医疗、医保、医药）联动改革，加快临床急需药物和医疗器械产品审评审批。

2016年3月11日，国务院办公厅出台《关于促进医药产业健康发展的指导意见》（国办发[2016]11号），提出围绕创新，加快药品首仿，年均增速10%的总目标。进一步壮大医药产业规模，主营业务收入实现年均增速10%以上，工业增加值增长速度能持续保持在各工业行业前列。到2020年医药产业的创新和供应保障能力得到显著提高，重大专利到期药物90%以上能成功仿制上市，改善我国临床用药短缺和供应紧张的状况。

药品和医疗器械审评审批制度改革

2015年8月18日国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（下简称《意见》），提出了5大重要目标和12项主要任务，在药品医疗器械审评制度改革方面迈出了重大步伐。5大重要目标如下：其一，整体提高我国药品审评审批质量，实现有效、安全、质量可控；其二，解决注册申请积压问题，以期给已堆积的申报批件“减负”。主要原则是严格控制市场供大于求药品的审批。《意见》要求尽快实现年度注册申请和审批进出数量平衡，到2018年做到在规定时限内完成审批；其三，新药审评审批上更为严格，提升仿制药质量。加强仿制药生产的质量监管，对已上市的仿制药要开展质量一致性的评价，通过质量一致性评价的药物可优先列入医保目录，2018年底前争取完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价；其四，用政策鼓励新药研发创制，已上市创新药可优先进入医保目录；五是提高审评审批透明度。

实现5大目標的12项主要措施：一是提高药品审批标准。将所有药品分为两类：新药和仿制药。此次《意见》对“新药”的界定更严，把不曾在国内上市调整为国内外均未经上市的药品。仿制药的界定调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。而且，按物质基础的新颖性和原创性，将新药进一步细分为改良型和新药创新药。新审批的仿制药必须通过参比制剂为原研药品的质量和疗效一致性评价，确保两者质量和疗效一致；二是推进仿制药质量一致性评价。对已上市仿制药也要分期分批“再回炉”，进行质量一致性评价，凡通过质量一致性评价的仿制药在医保、招标采购等方面将获支持，未在规定期限内通过者不予注册。三是创新药审批“提速”。临床急需和恶性肿瘤、重大传染病、艾滋病防治、罕见病等领域的创新药可适用于新推出的特殊审评审批制度；列入国家重点研发计划或科技重大专项的药品，儿童用药和移至国内生产的创新药；应用先进的制剂技术、治疗手段方面有创新的、治疗优势明显的创新药，加快审评审批。四是药品上市许可持有人制度“试水”，给药品注册与生产许可“解绑”，激励药品研发机构和科研人员创新，提高药品质量和保障药品供应，抑制重复建设；五是落实药品注册申请人主体责任，将药品注册申请调整为食品药品监管总局网上集中受理；六是及时发布药品供求和注册审批信息，定期公布限制类和鼓励类药品审批目录，鼓励研发生产市场急需药品，对市场饱和、重复建设且工艺落后的仿制药予以严控；七是改进药品临床试验审批。境外未上市新药，经批准后可在我国境内同步开展临床试验。鼓励国内临床试验机构参与国际多中心临床试验，符合要求的试验数据可在注册申请中使用；八是严肃查处注册申请弄虚作假行为。九是简化药品审批程序，完善药品再注册制度，将药用包装材料、药用辅料单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批。简化来源于古代经典名方的复方制剂的审批。简化药品生产企业之间的药品技术转让程序。将仿制药生物等效性试验由审批改为备案；十是改革医疗器械审批方式。鼓励医疗器械研发创新，将拥有产品核心技术发明专利、具有重大临床价值的创新医疗器械注册申请，列入特殊审评审批范围，予以优先办理；健全审评质量控制体系，参照国际通用规则制定良好的审评质量管理规范；全面公开药品医疗器械审评审批信息。

44号文件还提出4大保障措施：一是加快法律法规修订（及时总结药品上市许可持有人制度试点、药品注册分类改革试点进展情况，结合行政审批制度改革，加快修订《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《药品注册管理办法》等）；2007年以前是药品监管立法的高产期，2014年后药品监管立法也在陆续出台。二是调整收费政策。文件中提到，整合归并药品医疗器械注册、审批、登记收费项目。提高药品医疗器械注册收费标准（国家食品药品监督管理总局2015年第53号公告），每5年调整一次。对小微企业申请创新药品医疗器械注册收费给予适当优惠；三是加强审评队伍建设。改革事业单位用人制度，面向社会招聘技术审评人才，实行合同管理。根据审评需要，外聘相关专家参与有关的技术审评，明确其职责和保密责任及利益冲突回避等制度。将食品药品监管总局列为政府购买服务的试点单位，通过政府购买服务委托符合条件的审评机构、高校和科研机构，参与医疗器械和仿制药技术审评、临床试验审评、药物安全性评价等技术性审评工作。“现在的人才瓶颈问题，是国家有了支持政策和编制，但招不到合适的人才来担任药品注册审评员。很多一流人才更多选择在企业研发药物。”宋瑞霖忧心地指出。四是加强组织领导。2015年12月17日，国务院批复同意食品药品监管总局会同中央编办、发展改革委、科技部、工业和信息化部、财政部、人力资源社会保障部、卫生计生委、中医药局、总后勤部卫生部等10个部门，建立药品医疗器械审评审批制度改革部际联席会议制度。

2015年7月22日国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布了关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号），截至2016年2月29日的CFDA公告信息，1205个品种（74.3%）撤回或不批准；219个品种（13.5%）待审查；193个品种（11.9%）被列为免于临床试验品种；5个品种（0.3%）通过自查核查。

“临床数据核查是一场风暴，其烟云四散，影响到中国和世界。此后美国食品药品监督管理局（FDA）也提出要对来自中国已批准上市的药物加强数据调查。药物临床试验数据核查是否有利于我国医药创新，是否有利于中国药物建立全球信心？这些都值得我们深思。迄今为止国家食品药品监督管理总局已公告80%的临床药品品种撤回或不批准，给国内药企带来一次巨大的阵痛。药促会认为，加强临床核查无疑是正确的，但必须注意有步骤地解决好这个问题。在这次核查后仍然有能力从事创新的企业，将是未来我国医药企业中的中流砥柱。”宋瑞霖直言。

重点之一：药品上市许可人制度会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定通过，授权国务院在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等10个省、直辖市开展药品上市许可持有人制度试点，药品研发机构和科研人员亦可取得药品批准文号并对药品质量承担相应责任。

在2015年11月6日发布的征求药品上市许可持有人制度试点方案征求意见稿的公告中指出，试点药物品种为批准上市的新药、按新标准批准的仿制药、通过质量和疗效一致性评价的药品，但医疗用毒性药品、精神药品、放射性药品、预防用生物制品、麻醉药品、血液制品除外。药品上市许可人制度是医药创新的一个“利好”政策。藥品的供给侧极大地高于市场需求，需要创新产品和企业去兼并重组，通过药品上市许可人的制度调动各方积极性。

重点之二：化学药品注册分类改革

2015年11月4日，《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》审议通过，2015年11月6日，发布关于征求化学药品注册分类改革工作方案征求意见稿意见的公告；2016年3月4日，经国务院同意，发布国家食品药品监督管理总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告（2016年第51号）。文件中指出，开展药品注册分类改革，提升药品质量，推进我国药品创业转型升级。对化学药品注册分类类别进行调整，化学药品新注册分类共分为5个类别。1类：境内外均未上市的创新药。指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。2类：境内外均未上市的改良型新药。3类：仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。4类：仿制境内已上市原研药品的药品。5类：境外上市的药品申请在境内上市。

化药注册新分类，明确“一创二改三抢四仿五进口”，开启了一个新时代。第51号文件发布后，进口药被列为第5类，这是外资药企在我国从来没有体验过的待遇，因此他们要求改变创新药的概念，提出的理由是外资药品种在中国上市审批慢，无法第一个选择在中国进行审批。“我们认为，必须坚持全球新药，境外已上市的药物不能称之为创新药。从我国药物研发现实选择看，更多的创新是研发Me-too药（派生药）和Me-better药（更优药）。中国医药创新和创新药是两个概念。现在仿制药也被纳入国家重大新药专项支持，关键在于是否第一个满足临床需求。”宋瑞霖表示。

重点之三：仿制药一致性评价

根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发[2015]44号）提出的开展仿制药质量和疗效一致性评价工作的相关要求，国家食品药品监督管理总局关于征求《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》意见的公告（2015年第231号），2016年03月05日，国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性的意见（国办发[2016]8号）下发。《意见》包括6项内容：第一，明确评价对象和时限。化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。第二，确定参比制剂遴选原则。参比制剂原则上首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药品。第三，合理选用评价方法。药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。

目前我国仿制药一致性评价是一次考验，但却是必须开展的，如果自己都不了解仿制药与原研药的对比评价如何，如何让患者和社会接受？这带来一个重大利好就是，走国际化道路的企业的机会来了。

第四，落实企业主体责任。国内药品生产企业已在欧盟、美国和日本获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为基础，按照化学药品新注册分类申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价；在中国境内用同一生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品，视同通过一致性评价。“这种一致性评价将对未来这类药品医保支付价、招标价产生决定性影响。我也当面在政协会上举了3个例子。比如恒瑞的奥沙利铂作为仿制药在美国上市定价为70美元，国内同一生产线生产定价是200元人民币。2015年奥沙利铂在广东参加招标，由于恒瑞是国内企业，没有这一政策，只能与国内药企竞价，中标价格竟然是25元人民币。某外企的一个仿制药在美国的销售是零，但在我国赚得盆满钵满，在某省竞标价达到2490元，说明我们的招标政策存在一定的问题。可喜的是，这一理念终于成为正式文件”。宋瑞霖说。

第五，加强对一致性评价工作的管理。国家食品药品监管总局负责发布一致性评价的相关指导原则，加强对药品生产企业一致性评价工作的技术指导；建立我国仿制药参比制剂目录集。第六，鼓励企业开展一致性评价工作。通过一致性评价的药品品种在医保支付予以支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用。同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。这些都是非常强硬的政策，证明了政府支持仿制药的决心。

重点之四：提升药品审评审批质效

从2015年7月至2016年2月，国家食品药品监督管理总局发布一系列旨在提升药品审评审批质效的文件。2015年7月31日，国家食品药品监督管理总局发布征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告（2015年第140号）；2015年11月7日，发布征求《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见（征求意见稿）》意见的公告（2015年第227号）；2015年11月11日，发布了《关于药品注册审评审批若干政策的公告》（2015年第230号）；2015年12月21日，发布关于征求《临床急需儿童用药申请有限审评审批品种评定的基本原则》意见与公示首批拟有限审评品种的通知；2016年2月1日，发布《关于临床急需儿童用药申请优先审评审批品种评定的基本原则及首批优先审评品种的公告》；2016年2月26日，发布解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见（食药监药化管[2016]19号）。主要内容为确定优先审评审批范围，具有明显临床价值（如一类创新药、重大专项支持的新药）；防治特殊疾病且具有明显临床优势（如罕见病、儿童用药品）；其他（在仿制药质量一致性评价中，需改变已批准工艺重新申报的补充申请；临床急需、市场短缺的药品注册申请等）。

重点之五：企业研发税收获得优惠政策

2015年3月13日，中共中央、国务院关于深化体制机制改革加快实施创新驱动发展战略的若干意见（中发[2015]8号）（下简称《意见》）中提到，目标是：第一，落实企业研发税收优惠政策，鼓励企业成为技术创新主体，建立技术创新市场导向机制。第二，提高普惠性财税政策支持力度，坚持结构性减税方向，逐步将国家对企业技术创新的投入方式转变为以普惠性财税政策为主。第三，统筹研究企业所得税加计扣除政策，完善企业研发费用计核方法，调整目录管理方式，扩大研发费用加计扣除优惠政策适用范围。第四，完善高新技术企业认定办法，重点鼓励中小企业加大研发力度。研发公司和生产企业用于研发的支出可折抵收入，减轻收税，国家发挥政策作用，相当于变相投入资金支持。

重点之六：大力促进科技成果转化

2016年2月26日，国务院关于印发实施《中华人民共和国促进科技成果转化法》若干规定的通知（国发[2016]16号）中提出，国家鼓励研究开发机构、高等院校通过转让、许可或作价投资等方式，向企业或其他组织转移科技成果；国家设立的研究开发机构、高等院校对其持有的科技成果，应当通过协议定价、在技术交易市场挂牌交易、拍卖等市场化方式确定价格，协议定价的科技成果公示时间不少于15日；国家鼓励以科技成果作价入股方式投资的中小企业充分利用资本市场做大做强；国家设立的研究开发机构、高等院校应当建立健全技术转移工作体系和机制，转化科技成果所获得的收入全部留归单位，纳入单位预算，不上缴国库；应当按照规定格式，于每年3月30日前向其主管部门报送本单位上一年度科技成果转化情况的年度报告，主管部门审核后于每年4月30日前将各单位科技成果转化年度报告报送至科技、财政行政主管部门指定的信息管理系统。

国家鼓励技术转移，将更大的利润让渡给研究机构和研究人员。北京市科委规定，50%的收入给研究者，让他们能富起来。中国科学院上海药物研究所丁健院士所带团队在苏州的13个项目变成了13个公司，就是让研发者在为国家奋斗的同时，也给自己赢得致富的空间。

重点之七：激励科技人员创新创业

国家设立的研究开发机构、高等院校制定转化科技成果收益分配制度时，要按规定充分听取本单位科技人员的意见，并在本单位公开相关制度；国家设立的研究开发机构、高等院校科技人员在履行岗位职责、完成本职工作的前提下，征得单位同意，可兼职到企业等从事科技成果转化活动，或离岗创业，在原则上不超过3年时间内保留人事关系，从事科技成果轉化活动；对于担任领导职务的科技人员获得科技成果转化奖励，按照分类管理的原则执行；国家鼓励企业建立健全科技成果转化的激励分配机制，充分利用股权出售、股权奖励、股票期权、项目收益分红、岗位分红等方式激励科技人员开展科技成果转化；科技成果转化过程中，单位领导在履行勤勉尽责义务、没有牟取非法利益的前提下，免除其在科技成果定价中因科技成果转化后续价值变化产生的决策责任。这些政策的重点是强调对人的激励，从而激发起他们的科技成果转化热情。

护航创新。政策辐射深广

宋瑞霖会长最后简要总结了这一系列的重大政策将给我国医药创新带来的深远影响。主要体现在三个方面：第一，对创新的支持力度加大，如税收优惠、上市许可人制度（经多年呼吁，政策已在10个省市落地试点）、成果转化、优先审批等。第二，确立了国际化的方向，将激发国内药品研发企业更大的国际市场需求，更积极地寻求美、欧、日的上市许可；同时注重与欧、美、日等国企业合作，引进优质产品；第三，改变国内医药市场格局。今后在我国市场上能获得主动地位的产品只能是创新药、通过一致性评价的产品和获得欧、美、日等国上市许可药品三类，而外资非专利药将风光不再。

现场对话

原研药和仿制药：都要绽放

《中国医药科学》：药品批准上市有原研药、仿制药和Me-too药（派生药）3类，在制定我国的新药发展战略中，如何设定原研药和仿制药的最佳比例？

宋瑞霖：不是所有企业都要做原研药，制造原研药一定是较少的，像金字塔塔尖一样。如果没有塔底非常好的仿制药基础，谈原研药是没有根据的。仿制药不等于低水平的药，比如总部设在以色列的梯瓦制药（TEVA）、瑞士的山德士（Sandoz）都是专门做仿制药，也进入了世界排名前10位的制药公司行列。

大的药品企业的定位无外乎两种，是做医药制药行业的引领者，还是做行业规模的控制者？而从政府的角度来看，鼓励创新药的研发，更希望有更多的成本低廉、质优的仿制药支撑医疗保健体系的运转。现在国家开展仿制药质量的一致性评价，就是要求仿得真，要保证质量相同，否则就不是A药和A+药的质量相近，而是A药和B药的差异了。国内仿制药正在向与原研药质量相同的方向整合。

我国仿制药市场如此巨大，给仿制药企业带来巨大的机遇，在我的初略统计中，美国原研药企业共約四五十家，更多的药厂主要是研发Me-too药。Me-too药是在原研药基础上的改良版，这里面的研发工作非常复杂，不是随便一个药品企业都可以顺利完成上市的。我国目前也只有10-20家药品企业能具有这样的研发能力。小企业研发出单个药品品种后就卖给大企业，大企业越发展越大，小企业则总是处于弱势。因此，我们真正应该推动的是小企业的发展，让小企业的药品品种能够一落地就有好的政策土壤，能在国内市场中吸收养分迅速壮大，经得起风雨，最后走向国际市场。现代意义上的创新药不是封闭在一个国家内部的药品，而应该走出去，惠及全球的患者。