江思熠，杨 森，孙良丹

成纤维细胞在皮肤衰老中的作用机制研究进展

江思熠，杨 森，孙良丹

江思熠

在过去的20余年间，对皮肤衰老机制的探索是一个生命科学研究领域的热门话题。皮肤真皮中最重要的细胞成分是成纤维细胞，它与组织创伤修复密切相关。皮肤衰老与成纤维细胞数量减少、形态改变、分泌合成功能减弱或衰退等有关。研究成纤维细胞在皮肤衰老中的作用机制，包括ROS-PTEN-PI3K、Smad3-I型胶原蛋白、miRNAs等，为研究预防和延缓皮肤衰老提供新的思路以及指导意义。该文就成纤维细胞在皮肤衰老中的作用机制进行综述。

成纤维细胞；皮肤衰老；作用机制

[J Pract Dermatol, 2017, 10(2):101-103]

皮肤衰老是一个复杂的生理过程。随着人类寿命的延长，越来越多的人更关注因年龄增长而导致的皮肤老化表现，如皮肤干燥粗糙、皱纹加深、弹性减弱、松弛等。皮肤真皮中最重要的细胞成分是成纤维细胞（human dermal f broblasts，HDFs），其数量减少、形态改变、分泌合成功能减弱或衰退与皮肤衰老密切相关。现已发现HDFs诱导皮肤衰老的作用机制涉及ROSPTEN-PI3K、Smad3-Ⅰ型胶原蛋白、HDFs大小/机械力-TbRII、miRNAs、NF-κB -Collal-IⅠ型胶原蛋白机制等，这些机制对皮肤衰老发生发展过程发挥着至关重要的作用。本文旨在对HDFs在皮肤衰老中的作用机制研究现状进行综述。

1 ROS-PTEN-PI3K机制

影响衰老本质最重要的原因是细胞水平上功能渐进性减弱或衰退[1]。活性氧（reactive oxygen species，ROS）在自然老化和光老化中发挥着重要作用，它通过对细胞成分的损伤作用来诱导皮肤衰老。有研究表明ROS通过调控磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate，PIP3）来复制老化的HDFs。人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因（phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN）蛋白数量的减少以及PIP3去磷酸化，使PIP3在复制的细胞中处于一个较高水平，从而介导磷脂酰肌醇-3-OH激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/Akt通路激活。通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶的表达及活性调节，促使PTEN基因下调、PI3K信号激活，从而引起蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）活化，最终使ROS生成量增加。总之，PTEN基因下调启动信号转导途径来增加ROS生成量，从而诱导皮肤衰老[2]。

2 Smad3-Ⅰ型胶原蛋白机制

Ⅰ型胶原蛋白是人类皮肤中的主要组成部分，与皮肤衰老及变薄密切相关[3]。有研究表明，人皮肤衰老及变薄的分子基础是Smad蛋白3（drosophila mothers against decapentaplegic protein 3，Smad3）表达特异性降低，导致人衰老皮肤中的Ⅰ型胶原数量减少。Smad 2和Smad 3均是转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）受体激活Smad的转录因子，而且是细胞内重要的TGF-β信号通路信号转导器[4]。在建立体外衰老细胞的老化模型中发现，Smad3在人衰老皮肤成纤维细胞表达降低，能阻碍TGF-β信号转导途径，TGF-β信号转导障碍导致HDFs I型胶原蛋白生成量减少，从而使皮肤变薄，这也是人体皮肤结缔组织老化的突出特征[5]。既往也有报道认为，相比年轻皮肤，衰老皮肤真皮中氧化损伤程度显著增强[6]，而Ⅰ型前胶原基因表达是被抑制的[7]。因此有学者认为，在老化皮肤中，氧化应激升高可能下调 Smad3的表达，进而导致Ⅰ型胶原蛋白在老化皮肤中流失。

3 HDFs 大小/机械力- TbRII机制

人体皮肤结构的完整性在很大程度上取决于皮肤细胞外基质（dermal extracellular matrix，ECM）的含量，它是由HDFs产生，具备支持并连接组织结构、调节组织的生成和细胞生理活动等功能。正常情况下，HDFs附着在ECM上，变成拉伸、拉长的形态，在衰老皮肤真皮中HDFs的突出特点是较前缩小，伸长率减小，构成更圆、塌陷的形态。

有研究用原子力显微镜测量观察到，TGF-β Ⅱ型受体（transforming growth factor-β receptor Ⅱ，TbRII）表达下调使细胞大小/机械力减低，从而影响TGF-β/ Smad信号通路。TbRⅡmRNA和蛋白含量降低，使90%与HDFs结合的TGF-β减少。TbRⅡ表达下调、磷酸化和DNA结合显著降低，能降低其下游主要效应器Smad3的转录活性，使调节Smad3表达所必需的ECM成分I型胶原、纤维连接蛋白、结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF/CCN2）减少。TbRII表达上调能诱导Smad3磷酸化，增加TGF-β数量，以及ECM的表达。TbRⅡ表达的降低和ECM成分减少使HDFs大小/机械力减低，说明在衰老皮肤中，HDFs大小/机械力减低与TbRⅡ表达降低和ECM量减少密切相关。以上揭示了在皮肤分子学研究基础上一个新颖的机制，ECM量减少以及脆性的增加，这也是人体皮肤老化的突出特征[8]。

4 miRNAs机制

在体外，角质形成细胞和真皮HDFs对多个细胞间的作用力产生反应能导致细胞衰老，包括过度产生的ROS和缩短的端粒，或只是达到其复制极限（即达到衰老）。最近有研究结果表明，微小核糖核酸（microribonucleic acids，miRNAs）在调控细胞增生和衰老之间的平衡中发挥着关键作用[9]。在探究调节角质形成细胞和真皮HDFs衰老的miRNAs分子机制中发现，人衰老HDFs已经丧失重塑和组建ECM的能力，而这些变化主要由miRNAs介导。

有研究 表 明，miR-152和miR-181a能 诱 导人HDFs增生。整合素α5（integrin subunit alpha 5，ITGA5）能通过激活黏着斑激酶促进纤连蛋白细胞黏附和移行，而miR-152通过抑制ITGA5，能显著减少HDFs的黏附[10]。此外，在衰老的HDFs中，ⅩⅥ型胶原蛋白（collagen type ⅩⅥalpha 1，Col16a1）表达下调，且有证据表明，col16a1mRNA是上调miR-181a的靶基因。Col16a1是皮肤ECM的次要成分，主要表达于表皮真皮交界区及真皮乳头层，与ECM蛋白共同结合于细胞上。总而言之，miR-152和 miR-181a可能通过在真皮ECM重塑中发挥复杂的作用，促使皮肤衰老[10]。也有研究表明miR-29a和miR-30能直接通过抑制鸟类成髓细胞白血病病毒癌基因v-myb同源类似物2（v-myb avian myeloblastosis viral oncogene homolog-like 2，B-MYB）的表达而诱导皮肤老化。B-MYB是一种特殊转录因子，在细胞增生过程中，能通过调控多种基因来诱导细胞衰老[11]。有学者认为miR-17-92簇和miR-106a在真皮成纤维细胞衰老过程中表达是下调的[12]。

5 NF-κB -Col1a1-Ⅰ型胶原蛋白机制

Ⅰ型胶原蛋白是真皮老化过程中表达的主要成分之一，主要受相对量和转录激活因子结合能力的调控，如特异性蛋白-1（specif city protein-1，SP1）、特异性蛋白-3（specif city protein-1，SP3）、CCAAT结合因子（CCAAT-binding factor，CBF）和人转录激活因子c-Krox，它们与Ⅰ型胶原蛋白a1链（collagen Ⅰa1，Col1a1）启动子（-112/-61-bp）中的顺式调控元件、Cux1（cut-like homeobox 1）抑制剂表达增强之间共同作用的减弱能下调Ⅰ型胶原蛋白产生。Col1a1启动子序列（-112/-61-bp）是一个启动衰老的敏感顺式元件传感器，可以被同化。在皮肤衰老过程中，Col1a1基因转录下调也与核转录因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）的活性率有关，Cux1作为一个与真皮更新有关的负调节因子，其部分是通过抑制Col1a1基因转录而表达的。在对成纤维细胞中NF-κB含量测定中，Ⅰ型胶原蛋白的生成以及其对炎症信号的敏感性均减弱[13]，而细胞中Ⅰ型胶原蛋白是减少的，这是皮肤衰老的一个特征[3]。

6 结语

综上所述，通过近几十年来学者们的不断研究，HDFs在皮肤衰老中所涉及的作用机制逐渐被揭示。HDFs诱使皮肤衰老过程中既有单个特定基因或蛋白的调控机制，也包含了涉及多个组合调控的作用机制。在对体外建立的皮肤衰老模型更深层次的研究可以揭示更多诱导皮肤老化的机制。皮肤衰老所带来一系列直观上的皮肤变化越来越受到人们的重视，这也是医学美容所关注的重点。随着更多影响皮肤衰老机制被揭示，为预防与延缓皮肤衰老提供新的线索与研究方向，包括新的物理治疗或药物治疗，同时也给新治疗方法的疗效评估提供一种评价标准。期待有更多皮肤衰老机制以及有效抗皮肤衰老的治疗方法被挖掘和应用。

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Research progress on mechanism of action of f broblasts in skin aging

JIANG Si-yi，YANG Sen，SUN Liang-dan
Institute of Dermatology & Department of Dermatology, the First Aff liated Hospital, Anhui Medical University, Hefei 230022, China

In the past more than 20 years, to explore the mechanism of skin aging is a hot topic in the f eld of life science research. The most important cellular component in the dermis is f broblasts, which is closely related to tissue repair. Skin aging is associated with the decrease in the number of f broblasts, as well as the changes in morphology and the decrease of the secretion and synthetic function of the f broblasts. To study the mechanism of action of f broblasts in skin aging, including ROS-PTEN-PI3K, Smad3-I type collagen, miRNAs and so on, maybe provides a new way of thinking for preventing and delaying skin aging. In this paper, the mechanism of action of f broblasts in skin aging was reviewed.

Fibroblasts；Skin aging；Mechanism

R329

A

1674-1293(2017)02-0101-03

2016-12-08

2017-01-19）

（本文编辑 敖俊红）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170212

230022 合肥，安徽医科大学第一附属医院皮肤性病科（江思熠，杨森，孙良丹）

江思熠，硕士研究生，研究方向：皮肤衰老、物理屏障方面的研究，E-mail: 488668072@qq.com

孙良丹，E-mail: ahmusld@163.com