安丽丽，黄文正，张新梅，王继红

(1.冀中能源峰峰集团总医院邯郸院区内一科，河北 邯郸 056002；2.冀中能源峰峰集团总医院邯郸院区骨二科，河北 邯郸 056002)

·论 著·

氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸片治疗H型高血压效果观察

安丽丽1，黄文正2，张新梅1，王继红1

(1.冀中能源峰峰集团总医院邯郸院区内一科，河北 邯郸 056002；2.冀中能源峰峰集团总医院邯郸院区骨二科，河北 邯郸 056002)

目的观察氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸片治疗H型高血压效果及对血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、叶酸、高敏C反应蛋白(hyper sensitive C-reactive protein，hs-CRP)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、胱抑素C(cystatin C，CysC)的影响。方法将H型高血压患者126例随机分为对照组63例和观察组63例。对照组口服氯沙坦钾氢氯噻嗪治疗，观察组在对照组基础上联合口服叶酸片治疗，8周后，比较2组降压疗效及Hcy、叶酸、hs-CRP、β2-MG、CysC指标变化情况。结果2组降压疗效和总有效率差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组收缩压、舒张压、血清Hcy、hs-CRP、β2-MG、CysC水平较治疗前显著降低，且观察组低于对照组，治疗后2组叶酸较治疗前升高，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论应用氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸片治疗H型高血压患者，临床疗效显著，可有效降低血压，改善血清Hcy、叶酸、hs-CRP、β2-MG、CysC各指标水平。

高血压；氢氯噻嗪；叶酸

H型高血压是指伴有血同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)升高的原发性高血压。中国脑卒中一级预防研究(China Stroke Primary Prevention Trial，CSPPT) 人群中H 型高血压比例高达80.3%[1]。研究证实Hcy升高是心脑血管疾病的一个独立危险因素[2]。近期有研究表明，依那普利联合叶酸片治疗H型高血压，能显著改善患者血压，降低Hcy水平，改善血管内皮功能，控制炎性反应[3-4]。本研究旨在观察氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸片治疗H型高血压效果及对血清Hcy、叶酸、高敏C反应蛋白(hyper sensitive C-reactive protein，hs-CRP)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、胱抑素C(cystatin C，CysC)的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年8月—2015年8月我院内一科住院的H型高血压患者126例。入选标准符合《中国高血压防治指南(2010年修订版)》中H型高血压诊断标准：伴Hcy升高(血Hcy>10 μmol/L)的高血压。排除标准：继发性高血压，并发重度心力衰竭、恶性肿瘤、免疫疾病的患者，治疗过程中不按规定用药，自行加服其他药物影响实验结果者。将126例患者采用随机双盲法分为观察组及对照组各63例。观察组男性38例，女性25例，年龄50～74岁，平均(60.2±8.2)岁，病程(8.5±2.3)年。对照组男性42例，女性21例，年龄50～75岁，平均(59.1±8.8)岁，病程(9.0±1.9)年。2组性别、年龄、病程差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

本研究经冀中能源峰峰集团总医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组每日早晨7：00左右口服氯沙坦钾氢氯噻嗪(杭州默沙东制药有限公司生产，每片含氯沙坦钾50 mg和氢氯噻嗪12.5 mg，国药准字H20059631)，1片/d，连续治疗8周。观察组在对照组基础上每日早晨7：00左右联合口服叶酸片(北京斯利安药业有限公司生产，每片0.4 mg，国药准字H10970079)，0.8 mg/d，连续治疗8周。8周后，比较2组降压疗效及血清Hcy、叶酸、hs-CRP、β2-MG、CysC指标变化情况。

1.3 观察指标 治疗前后应用24 h动态血压监测仪，监测24 h、白天(清醒活动)、夜间(睡眠)的平均收缩压(systolic blood pressure，SBP)与舒张压(diatolic blood pressure,DBP)水平。白天测压间隔时间为30 min，夜间测压间隔时间为1 h，血压读数应达到应测次数的80%以上。患者避免剧烈活动。

治疗前后抽取晨起空腹静脉血4 mL，离心机离心出血清，应用日立公司生产的7600全自动生化分析仪，其中采用酶联免疫吸附法检测血清Hcy，电化学发光法检测叶酸水平，乳胶颗粒增强免疫比浊法检测hs-CRP、CysC，免疫透射比浊法检测β2-MG。

1.4 疗效评定 显效：DBP下降大于10 mmHg以上降至正常范围，或下降20 mmHg以上，单纯收缩期高血压则SBP下降30 mmHg以上。有效：DBP下降在10 mmHg以内，但在正常范围，或DBP下降幅度为10～20 mmHg，单纯收缩期高血压则SBP下降20～30 mmHg。无效：血压有所下降，但未达到上述标准。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。计量资料比较分别采用成组设计的t检验和配对t检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组降压疗效比较 2组降压疗效和总有效率差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组降压疗效比较Table 1 Comparison of antihypertensive effect between the two groups (n=63，例数，%)

2.2 2组治疗前后SBP、DBP、血清Hcy、叶酸、hs-CRP、β2-MG、CysC水平比较 治疗前2组SBP、DBP、血清Hcy、叶酸、hs-CRP、β2-MG、CysC水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组SBP、DBP、血清Hcy、hs-CRP、β2-MG、CysC水平较治疗前显著降低，且观察组低于对照组，治疗后2组叶酸较治疗前升高，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05) 。见表2。

表2 2组治疗前后SBP、DBP、Hcy、叶酸、hs-CRP、β2-MG、CysC水平比较Table 2 Comparison of SBP，DBP，Hcy，folic acid，hs-CRP，β2-MG，CysC between the two groups before and after treatment

*P<0.05与治疗前比较(配对t检验)

3 讨 论

高血压与高Hcy在导致心脑血管事件上具有协同作用[5]。Hcy导致心脑血管病的机制主要包括损害内皮细胞、氧化应激反应、改变脂质代谢及促进血栓形成等[6]。血液中Hcy升高与动脉粥样硬化密切相关，机制可能与其导致血管内皮功能障碍、促进血管平滑肌增殖等有关[7]。同时，Hcy水平升高和高血压的发生、发展密切相关，高Hcy通过抑制体内内源性硫化氢的生成活化血管紧张素转换酶，产生血管紧张素Ⅱ作用于血管紧张素Ⅰ型受体，从而导致血压的升高及血管增生等一系列病理过程[6]。

大量临床研究证实，H型高血压是冠心病的独立危险因素，其与冠状动脉病变严重程度密切相关[8-10]。吴琳等[11]研究表明，中老年冠心病患者Hcy水平明显高于健康人群，且Hcy升高是中年人群冠心病发生的危险因素。血Hcy水平对于心血管事件的发生具有较高的预测价值，特别是当血浆Hcy水平为24.83 μmol/L时，灵敏度为69.31%，特异度为78.95%，均达到最大[12]。

中国人群前瞻性调查研究显示，高血压、Hcy升高同时存在，脑卒中风险增加11.7倍[13]。郑颖炜[14]研究显示，H型高血压患者脑动脉狭窄发生率及颅内外血管同时病变的发生率显著高于单纯高血压患者，H型高血压是脑动脉狭窄的危险因素。蔡倩等[15]研究提示，H型高血压患者缺血性脑卒中患病率明显高于单纯高血压，H型高血压是缺血性脑卒中的重要危险因素。段勇[16]研究提示，急性脑梗死与Hcy的升高和载脂蛋白(a)密切相关，两者联合检测对预后疗效观测有重要意义。高Hcy血症与原发性高血压、颈动脉粥样硬化有显著相关性，早期干预高Hcy血症有可能延缓动脉粥样硬化进程[17]。以上大量研究证实中国预防脑卒中要从干预H型高血压开始。另外，近年来研究还发现，高Hcy水平受多因素影响，其浓度变化与血糖、血脂有相关性，高Hcy与糖尿病大血管病变明显相关，高Hcy是导致老年性骨折的一个重要因素[18-20]。

Hcy是蛋氨酸的中间代谢产物，是一种含有巯基的毒性氨基酸。Hcy有3种代谢途径：第一个反应由维生素B6依赖的胱硫醚β合成酶催化，Hcy通过该转硫途径转变为半胱氨酸；Hcy亦可被甜菜碱Hcy甲基转移酶再甲基化成为蛋氨酸，甜菜碱作为甲基供体；Hcy还可由蛋氨酸合酶催化成蛋氨酸，维生素B12是该酶的辅酶，5-甲基四氢叶酸作为底物。MTHFR还原5，10-亚甲基四氢叶酸为5-甲基四氢叶酸。因此，叶酸在Hcy代谢过程中起着重要作用,叶酸缺乏时造成5-甲基四氢叶酸合成不足，Hcy向蛋氨酸转换发生障碍,导致Hcy增高[21]。MTHFR活性降低也会导致Hcy水平的升高。MTHFR编码基因上存在着一个单核苷酸基因多态性-C677T，携带TT基因型的个体MTHFR活性降低60%。TT基因型频率在其他种族的人群中频率为10%～12%，而在中国高血压人群中高达25%[22]。因此，我国高血压人群往往伴有Hcy升高。

hs-CRP是由炎症因子诱导的一种炎性细胞因子，在肝脏合成的一种全身性炎症反应急性时相蛋白，是心脑血管事件危险性最有力的预测因子之一[23]。β2-MG是由淋巴细胞、血小板、多形核白细胞产生的一种内源性低分子量血清蛋白质，是反映高血压病肾功能受损的敏感指标[24]。CysC能调节细胞外组织蛋白酶的活性，是半胱氨酸蛋白酶抑制物，参与炎症反应、动脉粥样硬化等过程，可预测心脑血管疾病的发生及发展[25]。

补充叶酸是降低Hcy最安全有效的方法。0.2、0.4、0.8、1.0 mg/d叶酸剂量组中，0.8 mg/d叶酸剂量具有最佳的降低Hcy疗效[26]。本研究对照组给予氯沙坦钾氢氯噻嗪1片/d，观察组在此基础上给予叶酸0.8 mg/d，连续治疗8周后，2组Hcy、hs-CRP、β2-MG、CysC水平均较治疗前降低，并且观察组低于对照组。说明对于H型高血压患者，氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸口服既有效降低血压，又显著降低Hcy、hs-CRP、β2-MG、CysC水平，减轻动脉粥样硬化和血管炎症反应，改善血管内皮功能障碍，保护肾功能，降低心脑血管事件发生率。

综上所述，氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸治疗H型高血压，临床应用价值高，值得推广。

[1] Huo Y，Li J，Qin X，et al. Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China:the CSPPT randomized clinical trial[J]. JAMA，2015，313(13):1325-1335.

[2] Boushey CJ,Beresford SA,Omenn GS,et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.Probable benefits of increasing folic acid intakes[J]. JAMA,1995,274(13):1049-1057.

[3] 张立红.依那普利联合叶酸片治疗H型高血压疗效及作用机制探讨[J].海南医学院学报，2016，22(2):147-150.

[4] 刘璐，任艳红，任启明.依那普利叶酸片对“H”型高血压病人炎性因子影响[J/CD].临床医药文献电子杂志，2015，2(4):604-605.

[5] 霍勇，徐希平.依靠我国循证医学证据，更加安全有效预防脑卒中——H型高血压防治的现状和展望[J/CD].中国医学前沿杂志：电子版，2011，3(3):4-9.

[6] 李建平，卢新政，霍勇，等.H型高血压诊断与治疗专家共识[J/CD].中国医学前沿杂志：电子版，2016，8(5):23-28.

[7] 张岩，霍勇.双管齐下治疗H型高血压[J].中国实用内科杂志，2011，31(10):737-738.

[8] Akhabue E，Thiboutot J，Cheng JW，et al. New and emerging risk factors for coronary heart disease[J]. Am J Med Sci，2014，347(2):151-158.

[9] 凌政，吕海权，陆敏，等.H型高血压与冠心病冠状动脉病变严重程度的关系研究[J].右江医学，2014，42(6):637-640.

[10] 吕海权，雷敏，陆敏，等.H型高血压对冠心病患者预后的影响[J].中国动脉硬化杂志，2016，24(4):396-400.

[11] 吴琳，吕新湖，陈素欣，等.同型半胱氨酸和尿酸水平与中老年人冠心病的相关性[J].河北医科大学学报，2015，36(11):1254-1258.

[12] 唐岚.叶酸对老年H型高血压患者血浆同型半胱氨酸和hs-CRP水平及心血管事件的影响[J].河北医药，2016，38(7):968-971.

[13] Li J,Jiang S,Zhang Y,et al. H-type hypertension and risk of stroke in Chinese adults:a prospective,nested case-control study[J]. J Transl Intern Med,2015,3(4):171-178.

[14] 郑颖炜.H型高血压与脑动脉狭窄的相关性研究[J].中国实用神经疾病杂志，2016，19(17)：40-41.

[15] 蔡倩，吴晓菊，吴瑜，等.H型高血压与缺血性脑卒中的相关性[J].广东医学，2016，37(17):2622-2624.

[16] 段勇.高同型半胱氨酸血症与急性脑梗死患者载脂蛋白(a)水平相关性分析[J].河北医科大学学报，2015，36(9):1000-1001,1009.

[17] 刘秀丽，郗红艳，袁栋才，等.同型半胱氨酸与高血压颈动脉粥样硬化程度的临床观察[J].河北医科大学学报，2013，34(8):951-952.

[18] 苏永臣，郭欣，曹雪峰.HHcy患者血糖、血脂水平的变化特点[J].河北医科大学学报，2016，37(6):659-662,666.

[19] 徐晓艳，冯欧花，马博清，等.血同型半胱氨酸水平与T2DM大血管病变关系的研究[J].河北医科大学学报，2016，37(2):231-233.

[20] 李军英，郭志刚，李湛然.厄贝沙坦联合氢氯噻嗪对非杓型高血压患者的治疗效果观察[J].医学动物防制，2013，29(9)：1042-1043.

[21] 张明玺，罗俊.H型高血压的病因及发病机制[J].心血管病学进展，2012，33(2):253-256.

[22] Qin X，Li J，Cui Y，et al. MTHFR C677T and MTR A2756G polymorphisms and the homocysteine lowering efficacy of different doses of folic acid in hypertensive Chinese adults[J]. Nutr J，2012，11：2.

[23] 崔飞飞，徐惠.阿托伐他汀对冠心病性心力衰竭患者血浆hs-CRP、NT-proBNP水平及心功能的影响[J].山东医药，2014，54(8):42-44.

[24] 王亚辉，崔娜，沈江萍.β2-微球蛋白测定的临床应用[J].齐齐哈尔医学院学报，2010，31(8):1271-1272.

[25] Angelidis C，Deftereos S，Giannopoulos G，et al. Cystatin C:an emerging biomarker in cardiovascular disease[J]. Curr Top Med Chem，2013，13(2):164-179.

[26] Loria-Kohen V，Gómez-Candela C，Palma-Milla S，et al. A pilot study of folic acid supplementation for improving homocysteine levels，cognitive and depressive status in eating disorders[J]. Nutr Hosp，2013，28(3):807-815.

(本文编辑：赵丽洁)

Observation of curative effect of losartan potassium and hydrochlorothiazide combined with folic acid tablets on H-type hypertension

AN Li-li1, HUANG Wen-zheng2, ZHANG Xin-mei1, WANG Ji-hong1

(1.TheFirstDepartmentofPhysician，HandanHospitaloftheJizhongEnergyFengfengGroupGeneralHospital,Handan056002,China； 2.TheSecondDepartmentofOrthopedics，HandanHospitaloftheJizhongEnergyFengfengGroupGeneralHospital,Handan056002,China)

Objective To observe antihypertensive effect of losartan potassium and hydrochlorothiazide combined with folic acid tablets on H-type hypertension, and to observe the effects on homocysteine(Hcy)， folic acid, hyper sensitive C-reactive protein(hs-CRP)， β2-microglobulin(β2-MG) and cystatin C(CysC). Methods A total of 126 patients with H-type hypertension were enrolled and divided into control group(n=63) and treatment group(n=63). The control group was given losartan potassium and hydrochlorothiazide. The treatment group was given losartan potassium and hydrochlorothiazide combined with folic acid tablets. After eight weeks, we observed antihypertensive effect and changes of serum levels of Hcy， folic acid，hs-CRP， β2-MG and CysC between both groups. Results There was no significant difference in antihypertensive effect and total effective rate between both groups(P>0.05). Compared to prior treatment, SBP， DBP， the serum levels of Hcy， hs-CRP，β2-MG and CysC were obviously decreased, the serum level of folic acid was rised after treatment in both groups. And the changes in the treatment group were better than those in the control group, there was statistically significant(P<0.05). Conclusion Losartan potassium and hydrochlorothiazide combined with folic acid tablets obtains an obvious efficacy on H-type hypertension. It can effectively lower blood pressure and improve the serum levels of Hcy， folic acid， hs-CRP， β2-MG and CysC.

hypertension; hydrochlorothiazide; folic acid

2017-01-11；

2017-02-04

安丽丽(1982-)，女，河北邢台人，冀中能源峰峰集团总医院邯郸院区主治医师，医学硕士，从事心血管内科疾病诊治研究。

R544.1

A

1007-3205(2017)05-0506-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.05.003