唐才莉 冯敏 罗志远 宋朝芳 邹正霖

超声造影与超声弹性成像对乳腺良恶性肿块诊断价值的Meta分析

唐才莉 冯敏 罗志远 宋朝芳 邹正霖

目的的系统对比评价超声造影（CEUS）与超声弹性成像（UE）技术在乳腺良恶性肿块鉴别诊断中的临床价值。方法系统检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、CNKI、VIP、CBM及万方等数据库，纳入以CEUS与UE技术分别鉴别诊断同一组乳腺肿块良恶性的研究，由2位研究员独立进行文献筛选、资料提取及方法学质量评价。采用STATA14．0软件检测异质性；双变量混合效应模型对其敏感性、特异性、阳性似然比、阴性似然比及诊断比值比进行合并分析；绘制汇总受试者工作特征曲线（SROC）图，计算曲线下面积（AUROC）；绘制Fagan图和似然比点状图，进行敏感性和漏斗图分析。结果共纳入17篇文献，共计2460个乳腺肿块。CEUS与UE对乳腺恶性肿块诊断的合并敏感性和合并特异性分别为0．85（95%CI：0．81～0．89）、0．83（95%CI：0．79～0．86）和0．87（95%CI：0．83～0．90）、0．86（95%CI：0．81～0．90）；SROC曲线下面积分别为0．93（95%CI：0．90～0．95）、0．90（95%CI：0．87～0．93），二者诊断效能比较差异均有统计学意义（均P＜0．05）。各研究稳定性较好，未见明显发表偏倚（P＞0．05）。结论CEUS对乳腺肿块良恶性鉴别诊断效能较UE高，但两者对乳腺肿块良恶性的诊断均有重要意义，将成为乳腺超声诊断的重要发展方向。

超声检查；造影剂；弹性成像；乳腺肿块，良恶性；Meta分析

近年来，乳腺肿块恶性发病率已居女性恶性肿瘤之首，且发病年龄日益年轻化［1］；早发现、早诊断及早治疗对改善患者预后、减少死亡率具有重要的临床意义。超声检查是临床筛查及诊断乳腺肿块的首选方法，其中超声造影（contrast－enhanced ultrasonography，CEUS）和超声弹性成像（ultrasound elastography，UE）是近年来研究的热点，在乳腺肿块良恶性鉴别诊断方面得到了广泛的应用［2-3］。有学者［4－5］分别对CEUS与UE诊断乳腺良恶性肿块的价值进行研究，但并未将CEUS与UE对比进行系统评价，尚不能证实两者在诊断乳腺肿块良恶性方面的优劣。本研究采用Meta分析方法对CEUS与UE诊断乳腺肿块良恶性的文献进行系统评价，以对比CEUS与UE在乳腺肿块良恶性诊断中的价值。

资料与方法

一、纳入及排除标准

参照诊断准确性研究报告规范（standards for reporting diagnostic accuracy studies，STARD）［6］和Cochrane协作网对有关诊断性研究的纳入标准制定如下：①乳腺肿块诊断前不能明确肿块的良恶性质；②由CEUS与UE分别诊断同一组肿块；③“金标准”为病理组织学诊断，如穿刺活检或手术病理检查；④能直接或间接获得四格表数据（真阳性病灶数、假阳性病灶数、假阴性病灶数及真阴性病灶数）；⑤肿块数≥30个；⑥研究对象为中国人群。排除标准：①肿块数＜30个；②非病理组织学“金标准”；③个案、综述等无法进行统计学分析的文献；④实验设计、统计学方法错误及真实性受到质疑的文献。

二、文献筛选及资料提取

电子检索范围：PubMed、EMBASE、Cochrane LibraryCNKI、VIP、CBM及万方数据库，检索时限均为建库至2016年7月；以“超声造影”、“弹性成像”、“乳腺”、“ultrasound elastography/UE”、“contrast enhanced ultrasonography/CEUS”、“breast”及“mammary”作为检索词，不限制检索字段，采用关键词与主题词相结合的方式，根据预检索结果完善检索策略，同时二次检索综述或纳入研究的参考文献。根据纳入与排除标准，由两位研究者独立阅读摘要筛选，对可能符合纳入标准的文献阅读全文筛选，并按照预先设计的资料提取表进行数据提取，如遇分歧通过讨论或由第三方裁决。

三、文献质量评价

应用Cochrane诊断性试验质量评价工具2（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS－2）［7］进行文献质量评价。根据11个标志性问题从病例选择、待评价试验、金标准及病例流程和进展情况四方面对纳入文献质量进行“是”、“否”、“不清楚”的评价。

四、统计学处理

应用Meta－Disc 1．4软件计算敏感性对数与（1－特异性）对数的Spearman相关系数，评价阈值效应引起的异质性。应用STATA 14．0软件进行Q检验评价非阈值异质性，并计算统计量I2。按照双变量混合效应模型［8］，分别对CEUS与UE的敏感性、特异性、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比、验前和验后概率进行合并Meta分析；并拟合汇总受试者工作特征曲线（SROC），计算曲线下面积（AUROC）；合并指标组间差异比较行Z检验。采用线性回归法检测发表偏倚，并绘制Deek漏斗图。绘制Fagan图和似然比点状图，采用敏感性分析和漏斗图分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、文献检索基本情况

经过电子和手工检索，共检索相关文献288篇，NoteExpress去重92篇；阅读摘要，剔除综述类68篇；阅读摘要和全文后排除不符合纳入标准文献111篇；最终纳入17个研究［9－25］用于Meta分析，见图1；包括2460个乳腺肿块，其中良性肿块1291个，恶性肿块1169个。

图1 文献筛选流程图及结果

二、文献质量评价结果

参照QUADAS－2量表进行质量评价，1篇文献满足10条标准，14篇文献满足9条标准，2篇文献满足8条标准，其余评价标准为“不清楚”；纳入文献质量均较高，存在风险的标准主要集中于对试验盲法的要求，见表1。

三、异质性评价结果

以诊断比值比为效应量对CEUS组和UE组进行异质性检验，I2分别为62．3%和65．7%，提示研究间存在异质性；由SROC曲线可见，各研究对应的点散在分布，不呈“肩臂”状外形，且CEUS与UE诊断乳腺良恶性肿块的敏感性对数与（1－特异性）对数的Spearman相关系数分别为0．332和0．172，呈弱正相关，且均P＞0．05，提示不存在阈值效应。

四、Meta分析结果

各研究中CEUS与UE诊断乳腺良恶性肿块的合并敏感性、合并特异性、合并阳性似然比和阴性似然比、合并诊断比值比、AUROC，以及验前和验后概率结果见表2。CEUS诊断乳腺肿块良恶性的AUROC较UE诊断的更大，差异有统计学意义（P＜0．01），见图2。通过分别绘制Deek漏斗图，并采用线性回归法检验漏斗图对称性，结果显示CEUS与UE诊断乳腺良恶性肿块的不对称性检验P值分别为0．65［t＝－0．46，95%CI（－25．68～16．55）］、0．07［t＝1．98，95%CI（－1．53～42．24）］，均＞0．05，说明漏斗图对称，不存在发表偏倚，见图3。

表1 纳入研究基本特征

表2 CEUS与UE诊断乳腺良恶性肿块各指标比较

图2 CEUS与UE诊断乳腺良恶性肿块的SROC曲线图

图3 CEUS与UE诊断乳腺良恶性肿块价值的Deek漏斗图

五、敏感性分析

将纳入文献逐一剔除，进行SROC曲线的Meta分析，结果显示未见明显改变，提示本次Meta分析的合并效应量较稳定，未过分依赖某一个研究。

六、临床应用分析

由图4可知，CEUS和UE的验后概率分别为86%和84%，远高于验前概率48%，说明两种方法用于乳腺肿块良恶性诊断均有效。由图5可知，CEUS与UE诊断乳腺良恶性肿块的合并阴性似然比均＞0．1，合并阳性似然比均＜10。

图4 CEUS与UE诊断乳腺良恶性肿块价值的Fagan图

图5 CEUS与UE诊断乳腺良恶性肿块价值的似然比点状图

讨论

一、CEUS与UE对乳腺肿块良恶性的诊断价值乳腺癌是从乳腺导管上皮及末梢导管上皮发生的恶性肿瘤，在妇女癌症中的发病率仅次于子宫癌，且发病呈年轻化趋势［1］，早期治疗后，十年生存率可达90%以上。因此，乳腺癌的检查诊断显得尤为重要。目前，超声检查是临床筛查及诊断乳腺肿块的首选方法之一，尤其是针对我国女性乳腺腺体密度高、乳房体积小及发病年龄前移的特点，超声诊断的敏感性优于X线钼靶［26］。目前，超声已被作为乳腺肿瘤的临床常规检查方法，但是乳腺良恶性肿块的常规二维超声图像特征存在重叠，易出现同病异影或同影异病情况，故多限于定位诊断；而多普勒超声对乳腺实体瘤内的低流速、低流量、新生的微血管及血供较少的乳腺恶性肿块显示较困难，其诊断准确率、特异性及敏感性并不理想。CEUS及UE的应用在很大程度弥补了常规超声的不足。CEUS通过向静脉注射造影剂，增强图像的对比分辨力，能显著提高超声对病变组织在微循环灌注水平的检测能力［27］；UE利用不同组织的弹性系数不同，通过比较肿块受压前后的超声信号，分析病灶及周边组织的硬度，判断肿瘤的良恶性，以减少临床触诊的主观性［28］。

Hu等［4］与Liu等［5］分别对CEUS和UE诊断乳腺肿块良恶性的研究进行了Meta分析，结果提示CEUS和UE分别在鉴别诊断乳腺良恶性肿块中具有较高的敏感性和特异性，但并未将CEUS和UE用于同一组乳腺肿块的对比评价，即无法证明CEUS与UE对乳腺肿块良恶性的定性诊断哪种方法更具优势。因此，本研究共纳入17篇关于CEUS和UE诊断同一组乳腺肿块的相关文献，通过Meta分析对两者的诊断指标进行定量汇总分析，以对比两者在诊断乳腺肿块良恶性中的价值。为避免传统的SROC Meta分析中数据非正态性和忽略阈值效应的缺点［29］，本研究采用双变量混合效应模型对纳入的CEUS与UE检查乳腺良恶性肿块的研究进行Meta分析，结果显示CEUS的合并敏感性、合并特异性、合并阳性似然比及合并阴性似然比、合并诊断比值比皆优于UE，AUROC分别为0．93（0．90～0．95）和0．90（0．87～0．93），二者比较差异有统计学意义（P<0.01），表明两者的诊断效能均较高，但CEUS对乳腺肿块良恶性的诊断价值高于UE。流行病学研究［30］认为，合并阳性似然比＞10，提示诊断方法有确诊的价值；合并阴性似然比＜0．1，提示诊断方法有排除诊断的价值。本研究通过绘制Fagan图和似然比点状图，直观地显示CEUS与UE用于提高乳腺肿块良恶性诊断有效，但分别单独使用两者对乳腺癌良恶性的临床确诊和排除诊断价值有限，即单独使用CEUS与UE既不能确诊良恶性，也不能排除诊断，尚需要结合临床其他资料和检查综合分析确诊。

二、异质性来源

诊断性试验中，引起异质性的重要原因之一是阈值效应，不同作者发表的同一诊断试验研究中所采用的诊断界值常不同，不同的诊断临界值会导致阈值效应。本研究纳入的所有的UE研究均采用5分法［31］或改良5分法［32］作为诊断标准，通过计算Spearman相关系数，提示无阈值效应引起的异质性，但Meta分析提示CEUS和UE的研究存在中高度异质性（均I2＞50%），说明纳入研究受到其他因素的干扰，如乳腺肿块大小及肿块病理类型构成比不同、超声仪器及诊断者经验不同、造影剂用量不同、造影图像分析软件不同及造影条件设置不同。因此，亟需一系列UE和CEUS诊断指南以规范检查条件，使其成为乳腺肿块良恶性诊断的客观标准化检查工具。

三、局限性

本研究可能存在的偏倚包括：①仅检索中英文文献，可能存在语种偏倚；②纳入文献部分资料不完整，未进行影响因素Meta回归分析及亚组分析；③两种诊断方法均为主观诊断，且诊断标准存在一定变异。但Meta分析是基于严格的纳入排除标准和质量评价标准下，对多个同类研究进行定量合并分析，扩大了研究样本量，与单项研究相比，具有较高的研究效能，结果更具可信度。

综上所述，CEUS和UE对乳腺肿块良恶性诊断具有较高的价值，且CEUS诊断效能更高，可作为钼靶和传统超声诊断的有效补充。根据患者的具体情况，以UE为基础，选择需要行CEUS的肿块，两者相互结合对乳腺肿块性质进行诊断，使乳腺肿块患者避免不必要手术治疗，但CEUS和UE的诊断潜能仍需诊断标准统一的前瞻性、多中心、大样本高质量研究进一步验证。

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Contrast-enhanced ultrasonography and ultrasound elastography in diagnosis of benign and malignant breast lumps：a Meta-analysis

TANG Caili，FENG Min，LUO Zhiyuan，SONG Chaofang，ZOU Zhenglin
Department of Ultrasound，Luzhou People’s Hospital，Sichuan 646000，China

ObjectiveTosystematicallyandcomparativelyevaluatetheclinicalvalueofcontrast－enhancedultrasonography（CEUS）and ultrasound elastography（UE）in differential diagnosis of benign and malignant breast lumps．MethodsDatabases including PubMed，EMBASE，Cochrane Library，CNKI，VIP，CBM and WanFang were electronically searched for differential diagnosis research reports of benign and malignant breast lumps by CEUS and UE in the same group of breast lumps，two reviewers independently screened literature，extracted data，and assessed the methodological quality，the heterogeneity was detected by STATA 14．0 software，according to the bivariate mixed effects model，the sensitivity，specificity，positive and negative likelihood ratio and diagnostic odds ratio were meta analyzed，the summary receiver operating characteristic（SROC）curves，Fagan graphs and the likelihood ratio point maps were produced，the area under the curves（AUROC）were also calculated．the analysis of sensitivity was performed and publication bias was analyzed with Deek funnel plot．ResultsA total of 17 studies（2460 lumps）were included．The pooled sensitivity and specificity were 0．85（95%CI：0．81～0．89），0．83（95%CI：0．79～0．86），and 0．87（95%CI：0．83～0．90），0．86（95%CI：0．81～0．90），the area under the curves were 0．93（95%CI：0．90～0．95），0．90（95%CI：0．87～0．93），respectively．There was significant difference of diagnostic efficiency between the methods（P＜0．05）．Sensitivity analysis demonstrated no disproportionate influences of individual studies．Deeks funnel plot suggested the publication bias was not significant（P＞0．05）．ConclusionIn the diagnosis of benign and malignant breast lumps，the diagnostic efficiency of CEUS is better than UE，however，both of them have high clinical value in diagnosis．It will become an important development direction of ultrasound diagnosis of breast lump．

Ultrasonography；Contrast agent；Elastography；Breast lumps，benign and malignant；Meta－analysis

R737.9；R445.1

A

2016－08－04）

646000 四川省泸州市人民医院超声科