韦海桃

（广西壮族自治区南溪山医院妇科，广西 桂林 541002）

高危型HPV检测联合TCT检查对宫颈上皮内瘤变术后随访的研究进展

韦海桃

（广西壮族自治区南溪山医院妇科，广西 桂林 541002）

高危型HPV检测；TCT检查；宫颈上皮内瘤变

宫颈上皮内瘤变（CIN）是与宫颈浸润癌紧密联系的一组癌前病变，反映宫颈癌进展的典型的连续病理过程，其发展至宫颈癌大约要10年时间。流行病学调查发现，CIN和宫颈癌的发生与高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染有关。根据宫颈上皮细胞不典型的增生程度可分为3级，即CINⅠ：轻度不典型增生；CINⅡ：中度不典型增生；CINⅢ：重度不典型增生及原位癌。约60%的CINⅠ会自然消退，其癌变率＜1%，因而可在密切随访中期待其自然消退；但CINⅡ、Ⅲ约有66%会发展为原位癌，2%进展为浸润癌[1]，所以均需及时治疗。根据美国阴道镜宫颈病理学会的建议，对阴道镜检查满意的、可采用宫颈锥切术，此手术使大部分患者在切除病灶的同时保留了生育功能。但有研究表明，CINⅡ、Ⅲ在宫颈锥切术后仍有残留、复发风险；宫颈锥切术约有1～25%的失败率，多数发生在治疗后2年内，尤其以CINⅢ的复发更为常见。因此，探讨不同级别CIN在不同手术方式之术后残留、复发的因素对预测CIN预后、指导治疗及术后随访有重要意义。本文将综合相关文献，对高危型HPV检测联合TCT检查对宫颈上皮内瘤变不同术式术后随访情况予以综述。

1 病毒感染（HPV）与CIN术后残留、复发的关系

1.1 人乳头状瘤病毒（HPV）感染

人乳头状瘤病毒（HPV）是一种嗜上皮病毒，具有种属特异性和高度的宿主特异性，性传播为其主要传播途径，病毒通过侵入接触者的皮肤或粘膜到达表皮基底细胞从而产生增殖性损害。大部分HPV的感染期较短，约为2～3年，一般在感染后8～10个月便可自行消失，只有约10～15%的中年以上妇女呈持续感染状态。目前己经证实CIN和宫颈癌发生的的致病因素最主要是HPV感染。99%的患者可能受到一种或多种高危HPV感染[2]，而HPV16型是其主要感染型别。监测CIN术后其HPV转阴及持续感染情况与病变残留、复发的关系已经成为目前学者们研究的重点及关注点。

1.2 HPV感染与疾病转归

HPV目前已经被分离出120多种亚型，而与CIN及宫颈癌关系比较密切有10余种。依据其对皮肤或粘膜损害的严重程度，将HPV分为低危型和高危型两类，约90%的CIN和99%以上的宫颈癌发现有高危型HPV感染，其中约70%与HPV16和18型有关[3]。裴雪梅[4]用高危型HPV定量检测随访236例因CIN行LEEP术的患者，发现HPV病毒随时间延长，清除率逐渐增高；术后3个月HPV阳性率最高，随着时间推移，术后6个月阳性率逐渐降低，而到术后2年降到最低。高危型HPV的清除情况直接影响病变的残留或复发。不同程度的CIN在术后不同时间其阳性率明显不同，级别越高术后时间越短，高危HPV检出阳性率越高，其中CINⅡ、Ⅲ中术后6月复查高危型HPV阳性率明显高于CINⅠ；随着随访时间的延长，术后2年CINⅡ、Ⅲ复查TCT未发现异常，而高危型HPV阳性率也明显降低或转阴，与CINⅠ相比无明显差异。而感染高危型HPV16/18的CINII、III患者，行LEEP术后更容易发生残留或复发。Kang[5]等对672例CINII、III行LEEP术治疗的患者的研究，发现手术前后感染同一高危型HPV者极少，同时也发现在复发病例中绝大部分为单一型别HPV感染，常见的为16、18等，只有2例为多重感染。因此，HPV16、18型感染是CINⅡ、Ⅲ残留复发的重要危险因素。

1.3 HPV持续感染

高危型HPV持续感染是指：从未感染过相关亚型的女性在6～12个月的间隔时间内连续2次以上随访时在宫颈阴道部标本中采集到相同亚型的HPV[2]。因此，HPV可作为CIN手术后其疗效判断和随访检测的手段，并预测其恶化或复发的风险。术后HPV清除有一定时间，一般为8～10个月。研究表明HPV-DNA在术后6～12月检测阴性则提示病灶切除干净，若为阳性，则有病灶残余或复发可能，需密切随访。CIN治疗后高危型HPV持续感染使其病变残留或复发率明显升高，HPV阳性是CIN术后病变残留或复发的标志，因此术后检测高危型HPV对随访至关重要。CIN手术前后感染不同HPV基因型者其复发率不同，相同型别感染者复发率明显高于不同型者，说明持续感染同型HPV与术后复发关系密切。余月萍等[3]分析256例LEEP治疗CIN术后复发临床特征及影响因素研究，发现复发病例术后HPV检测均为阳性，而且感染高危型HPV者术后重新感染的可能性更大，尤其是CINⅢ患者复发率更高，高危型HPV病毒含量与病变程度成正相关，其值越大术后复发率越高。黄彩云等[6]分析CIN行手术治疗且术后严密随访的167例患者，指出HPV-DNA含量随着手术切除病灶及术后时间推移，其值逐渐降低，其中CINⅡ、Ⅲ的HR-HPV含量均明显高于CINⅠ，CINⅡ与CINⅢ之间HR-HPV阳性率差异不大。裴雪梅[4]研究发现术后3个月高危型HPV阳性检出率最高，病毒负荷量最多，6个月以后阳性率逐渐降低，术后2年时降至最低。

2 TCT检查与疾病转归

宫颈细胞学检查（TCT）是CIN及早期宫颈癌筛查的基本方法，也是诊断的必需步骤，相对于高危HPV检测，TCT检查特异性高而敏感性较低。其报告形式主要有2种，即巴氏5级分类法及TBS分类法。目前国际癌症协会与1991年对宫颈/阴道细胞学的诊断报告正式采用TBS分类法。魏丽惠[2]采用TCT及HPV对158例CINⅡ～CINⅢ行LEEP术后进行随访，结果显示：单用TCT或单用高危型HPV检测来预测CINⅡ～CINⅢ在术后复发的特异性较高而敏感性低，但两者在预测其准确性、特异性、阳性预测性、阴性预测率无明显差异。

3 高危型HPV检测联合TCT检查与疾病转归

高危型HPV-DNA检测对CIN术后病变持续存在或复发的阴性预测值达99.7%，而单独TCT筛查存在相当比例的假阴性，若将两者联合使用可高达极高的灵敏度和几乎100%的阴性预测值[2]。裴雪梅[4]的研究中对HPV阳性者行TCT检查，发现高危型HPV病毒负荷量越大，TCT阳性率越高；术后3个月HPV阳性者多数可在术后3月～1年转为阴性，而持续阳性者约有25%存在TCT异常，经活检确诊为病变残留或复发。因此，术后HPV阴性或其含量持续降低提示预后良好。术后随访中使用HPV-DNA检测的系统性综述表达，其性能优于TCT。总之，治疗后6个月采用HPV检测来鉴别复发或持续性CIN的敏感性比较高，而且这种水平持续到2年。另外由于手术已经切除了宫颈鳞柱交界转化区而使术后转化区退至宫颈管内，故TCT预测术后复发和残留的敏感性较低。

4 手术方式与疾病转归

CIN患者术后发展为宫颈浸润癌的几率仍明显高于普通人群。目前，对于CIN的手术治疗主要有三种方式，即：宫颈环状电切术（LEEP）、冷刀锥切术（CKC）、全子宫切除术。而LEEP及CKC是保留子宫的治疗CIN两种常用方法。目前学者们也将研究的着重点放在关于LEEP及CKC这两种手术对患者疗效的比较上。余月萍等[3]分析256例LEEP治疗CIN术后复发临床特征及影响因素研究，发现LEEP治疗CIN后其复发时间为术后6～24个月，中位时间为9个月。LEEP与CKC术是治疗CIN的两种常有方法，不同的手术方式与术后复发相关。虽然CIN经LEEP治疗后仍有病灶残留或复发的可能，同时还可能增加宫颈癌预防难度，但目前LEEP术仍是治疗CIN的首选方式，因而术后应坚持随访，及早发现CIN复发以便得到及时采取干预治疗。高霞等[7]研究发现，LEEP与CKC治疗CINI、Ⅱ的患者在术后随访均未发现复发；而对于CINⅢ，CKC组术后总复发率低于LEEP组，差异有统计学意义（P＜0.05）。因此，对于低级别CIN患者，LEEP疗效安全而且肯定，其相对于CKC，具有手术时间短、损伤小、操作简单、并发症少、可在门诊治疗等优势；但在高级别的CIN患者，CKC仍优于LEEP，尤其在评价宫颈微小浸癌方面。无论是否影响术后复发，LEEP术目前仍无法完全替代传统的CKC术。对CIN患者LEEP术后复发的高危因素的Meta分析结果表明，CIN术后复发的高危因素与年龄大于50岁、绝经、术后6个月HPV感染、切缘阳性、宫颈腺体累及HPV感染有关。余月萍等[3]也指出LEEP术后疾病复发是多因素共同作用的结果，如年龄、病变特点、生活习惯、病理学特征等方面。国外学者采用HPV-DNA检测和Hybrid CaptureⅡ方法对114名CINⅡ、Ⅲ行LEEP术患者进行分析，同样得出手术前后持续相同HPV亚型感染与病变的残留或复发相关。

总之，高危型HPV检测及TCT检查两种检测指标在CIN术后均有不同的表现，对CIN术后随访具有重要的临床价值。

[1] Paolo, Giorgi-Rossi,Silvia, et al. HPV prevalence and accuracy of HPV testing to detect high-grade cervical in traepithelial neoplasia[J]. International Journal of Cancer,2012,130(6):1387.

[2] 魏丽惠,赵方辉,刘继红.HPV持续感染与子宫颈上皮内瘤变2级及更严重病变的相关性[J].中国妇产科临床杂志,2013,14(4):291-294.

[3] 余月萍,杨慧娟.研究LEEP治疗宫颈上皮内瘤变术后复发临床特征及影响因素研究[J].中国现代医生,2014,2,52(5):14-17.

[4] 裴雪梅.高危型HPV定量检测在宫颈上皮内瘤变术后随访中的临床价值[J].中国优生与遗传杂志,2015,06:74-75.

[5] Kang WD,Oh MJ,Kim SM,Etal.Significance of human papillomavirus genotyping with high-grade cervical intraepithelial neoplasia treated by a loop electro surgical excision procedure[J]. Am J Obstet Gynecol,2010,203(1):72.

[6] 黄彩云,兰 君,漆李芬.高危型HPV检测在宫颈上皮内瘤变术后随访中的价值[J].实用中西医结合临床,2013,9,13(6):85-86.

[7] 高 霞,李 进,张 毅.子宫颈环形电切术与冷刀锥切治疗子宫颈上皮内瘤变的疗效比较.蚌埠医学院学报,2013,38⑵:188-191.

本文编辑：王 琦

R737.33

A【文献标识码】ISSN.2095-8803.2017.03.017.02