温梦乔，徐 琳

（昆明医科大学第一附属医院妇科，云南 昆明 650000）

不同原因不孕症中子宫内膜容受性的评价

温梦乔，徐 琳

（昆明医科大学第一附属医院妇科，云南 昆明 650000）

不孕症；子宫内膜容受性；子宫接纳种植着床能力

子宫内膜容受性（Endometrial receptivity）是指子宫接纳种植着床的能力。目前，子宫内膜容受性逐渐成为关注的热点，尤其在排外输卵管阻塞、子宫内膜异位症、生殖道发育畸形等继发性不孕因素外，仍有部分原发性不孕患者病因未明。当继发性不孕患者原发病经过治疗后，仍有部分患者不能成功受孕，其原因可能为子宫内膜容受性异常。本文拟对不同疾病患者子宫内膜容受性的相关研究做一个综述，指导临床应用。

1 子宫内膜容受性的评价方法

胞饮突（pinopde）是目前认为评价子宫内膜容受性的最良好的指标。成熟胞饮突的出现即提示子宫内膜处于种植窗。但因需对子宫内膜活检，为有创操作，常不作为临床首选。超声检查是目前应用最广泛的评价子宫内膜容受性的方法。其评价指标包括子宫内膜厚度、子宫内膜形态、子宫动脉血流阻力指数，并可诊断生殖系统疾病造成的继发性不孕。在种植窗口期，子宫内膜厚度达到9～13 mm，较适宜胚胎着床。子宫内膜形态在超声学上分为三线型、弱三线型和均质型，三线型子宫内膜容受性高于后2者。血流阻力反映子宫内膜的血供情况。血流阻力高，子宫血供差，内膜生长受限。此外，诸多分子标志物如HOXA10、HOXA11、整合素β3、LIF、骨桥蛋白等的表达异常可评价子宫内膜容受性。

2 PCOS患者子宫内膜容受性评估

多囊卵巢综合症（PCOS）一种常见的内分泌紊乱-代谢障碍综合症，是常见的不孕因素之一。研究发现，PCOS患者的在位子宫内膜中雄激素受体表达上调，并调控αVβ3表达。PCOS患者GFBP-1的表达均有降低，且具有较高的血清胰岛素浓度和睾酮/性激素结合球蛋白（SHBG）比，而高雄血症抑制了HOXA10基因表达。Qiao J等[4]用TM4SF4和MMP26评估中国PCOS患者的子宫内膜容受性，发现二者的表达在PCOS患者的植入窗口期间显着减少。龚斐等[5]对PCOS患者分别进行超长改良方案及标准长效方案促排卵，并通过LPAR3、COX2、HOXA10三个指标评价其子宫内膜容受性，发现3种分子标志物在改良超长方案中的表达均高于标准长方案组。并认为改良超长方案能够使P/E2维持在一个更合理的范围内，有助于着床窗口期上述基因的表达，从而提高子宫内膜容受性。

3 子宫内膜异位症患者子宫内膜容受性评估

子宫内膜异位症（endometriosis，EMS）是指具有活性的子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫内膜意外的部位，常合并不孕。原因多为盆腔粘连、排卵障碍。近年来，免疫因素导致子宫内膜理化性质改变，被认为是引起不孕的原因之一。HOXA10是EMS中备受瞩目的子宫内膜容受性评价基因。Szczepanska等发现子宫内膜异位症患者在位子宫内膜中HOXA10基因的表达明显下降。Fambrini M[6]等发现EMS患者着床期内膜较正常组表现为超甲基化，是HOXA10表达降低的原因。Li HZ等[7]对HOXA10的相关传导通路进行研究发现，PCAF与HOXA10相互作用蛋白，并通过在K338和K339处乙酰化HOXA10来抑制HOXA10介导的整合素β3转录。EMX2是一个果蝇体同源结构域基因，与HOXA10表达呈负调控，在整个月经周期，EMX2表达与HOXA10互补。FKBP4（FKBP52）和FKBP5（FKBP51）是孕激素受体（PR）辅助伴侣蛋白，其分别增强和抑制PR的孕激素介导的转录。发现FKBP4与HOXA10基因在整个月经周期表达具有一致性，二者功能具有协同作用。而FKBP4与HOXA10在子宫内膜异位症中表达降低，FKBP5则未见减少[8]。

4 输卵管积水中子宫内膜容受性的评估

输卵管阻塞是最常见的继发性不孕的原因，占继发性不孕的90%以上。长期输卵管阻塞，导致组织代谢物质无法排出，则发展成输卵管积水。通常输卵管积水引起不孕的机制是精卵结合障碍所致。但Kontoravdis等[9]研究发现，双侧输卵管积水患者IVF成功率较正常人低，进行双侧输卵管结扎后，妊娠与受孕率都有所上升。与成功率与双侧输卵管切除相当。是王媛媛等[10]对双侧输卵管积水及双侧输卵管阻塞的患者在位子宫内膜进行HOXA10、LIF分析，前者明显表达低于后者。林燕萍[11]发现输卵管积水和输卵管阻塞患者行IVF-ET后，前者妊娠率、种植率均低于后者，而早产率和流产率均高于后者。以骨桥蛋白（OPN）、整合素β3及胎盘蛋白14（PP14）为标志物对两组患者及正常患者进行子宫内膜容受性评估，整合素β3在三组之间无明显差异，骨桥蛋白蛋白及PP14在对照组与积水组、阻塞组与积水组之间有差异。以上研究可见，传统观念中输卵管积水被定义为输卵管源性的不孕症，子宫内膜容受性此概念的引入更加全面地评估了输卵管不孕。

5 纵隔子宫中子宫内膜容受性的评估

纵隔子宫指子宫在发育过程中腔化不完全，宫底形成组织垫凸向宫腔。EMX2是参与苗勒氏管发育的一个重要调节基因。Zhu Y[13]对不全性纵隔子宫患者HOXA10、EMX2、TENM1进行分析，结果表明HOXA10表达降低，而EMX2、TENM1表达升高。EMX2表达异常不仅导致子宫发育异常，亦与不孕相关。ENX2作为子宫内膜容受性的评价分子之一，在本病中有重要价值。

6 原发性不孕症子宫内膜容受性的评估

国内外目前对原发性不孕的研究较少。Szczepanska[11]的研究表示，在原发性不孕患者子宫内模中，HOXA10和HOXA11的mRNA表达降低，HOXA11蛋白明显升高，而HOXA10蛋白无显著差异。但研究样本量较少，仍有广泛的研究前景。

综上所述，目前子宫内膜容受性的评价研究多为分子及基因标志物的研究，以同源框A族基因（HOXA9、HOXA10、HOXA11）为中心，涉及上游雌孕激素受体及下游多个靶基因，是一个复杂的调控体系，对子宫内膜容受性定性、定量的评估仍无确切的标准，是一个仍需探索的领域。但随着越来越多的机制研究和干预措施的探讨，药物及基因治疗对子宫内膜容受性的治疗具有重要的临床应用前景。

[1] Qiao J,Wang L,Li R,et al.Microarray evaluation of endometrial receptivity in Chinese women with polycystic ovary syndrome[J]. Reprod Biomed Online.2008,17(3):425-435.

[2] 龚 斐,郭 慧,彭 炬,等.改良超长方案改善多囊卵巢综合征(PCOS)不孕患者子宫内膜容受性的研究[J].生殖与避孕.2015(05):300-309.

[3] Fambrini M,Sorbi F,Bussani C,et al.Hypermethylation of HOXA10 gene in mid-luteal endometrium from women with ovarian endometriomas[J].Acta Obstet Gynecol Scand.2013,92(11):1331-1334.

[4] Zhu L H,Sun L H,Hu Y L,et al.PCAF impairs endometrial receptivity and embryo implantation by down-regulating beta3-integrin expression via HOXA10 acetylation[J].J Clin Endocrinol Metab.2013,98(11):4417-4428.

[5] Yang H,Zhou Y,Edelshain B,et al.FKBP4 is regulated by HOXA10 during decidualization and in endometriosis[J].Reproducti on.2012,143(4):531-538.

[6] Kontoravdis A,Makrakis E,Pantos K,et al.Proximal tubal occlusion and salpingectomy result in similar improvement in in vitro fertilization outcome in patients with hydrosalpinx[J].Fertil Steril.2006,86(6):1642-1649.

[7] 王媛媛.同源框基因A10、白血病抑制因子在输卵管积水患者子宫内膜的表达水平及其与体外受精—胚胎移植结局的相关性[D].广州医学院,2011.

[8] 林燕萍.宫腹腔镜治疗输卵管性不孕术后妊娠分析[J].中国民族民间医药.2014(08):104.

[9] Zhu Y,Luo M,Huang H,et al.HOXA10,EMX2 and TENM1 expression in the mid-secretory endometrium of infertile women with a Mullerian duct anomaly[J].Reprod Biomed Online.2016,32(4):388-393.

[10] Szczepanska M,Wirstlein P,Luczak M,et al.Reduced expression of HOXA10 in the midluteal endometrium from infertile women with minimal endometriosis[J].Biomed Pharmacoth er.2010,64(10):697-705.

本文编辑：刘欣悦

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二〇一四年十月二十日

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