叶营，孙相钊，蔡春调，张俐，莫如聪

(廉江市人民医院消化内科，广东 廉江 524400)

内镜联合药物诊治肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血的疗效及再出血危险因素研究

叶营，孙相钊，蔡春调，张俐，莫如聪

(廉江市人民医院消化内科，广东 廉江 524400)

目的 探讨肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血(EGVB)内镜联合药物诊治的效果及再出血危险因素。方法选取2011年1月至2015年7月期间在廉江市人民医院消化内科治疗的114例肝硬化EGVB患者作为研究对象。采用内镜下食管静脉曲张套扎术联合内镜下静脉曲张硬化注射术(EIS)治疗食管静脉曲张出血，采用组织黏胶内镜注射联合EIS治疗胃底静脉曲张出血，同时所有患者均给予生长抑素和心得安治疗。统计静脉曲张类型、疗效和并发症情况。根据止血成功后是否再出血把患者分为未出血组和再出血组，统计两组的再出血危险因素。采用行×列表χ2检验及其分割法和多因素Logistic回归分析等分析相关数据。结果所有患者均止血成功，止血成功率为100.00%。1型食管胃静脉曲张（GOVl）、2型食管胃静脉曲张(GOV2)、GOVl+GOV2的静脉曲张消失率分别为93.55%、66.67%、68.57%，其中GOVl的静脉曲张消失率明显高于其他两种类型，差异圴有统计学意义(P＜0.05)；GOVl、GOV2、GOVl+GOV2的静脉曲张复发率分别为9.68%、35.42%、37.14%，其中GOVl的静脉曲张复发率明显低于其他两种类型，差异圴有统计学意义(P＜0.05)；门静脉内径、Child-Pugh评分是再出血的独立危险因素，而白蛋白浓度和血钠浓度是保护因素。结论内镜联合药物诊治肝硬化EGVB的效果明确，其中以GOVl的疗效最为显著。影响肝硬化EGVB再出血的因素众多。

食管胃底静脉曲张；出血；套扎术；硬化注射术；组织黏胶；生长抑素；危险因素

食管胃底静脉曲张破裂出血(esophageal and gastric varices bleeding，EGVB)是肝硬化患者常见的严重并发症，其具有发病突然、病情凶险、出血量大、止血难度大、病死率高等特点[1-2]，特别是食管静脉和胃底静脉同时存在曲张破裂出血时，患者的病情更为复杂和凶险，仅胃底静脉曲张破裂出血的平均死亡率为10%～30%，而再出血率可达22%～37%[3]。目前对于这类患者的治疗暂无统一意见[4]，因此，探讨疗效可靠、并发症少的治疗方法和再出血危险因素具有重大的临床意义。鉴于内镜下单一的治疗措施往往不能有效根除曲张静脉[5]，本研究通过探讨内镜下套扎、组织胶注射和硬化剂注射，同时联合药物来治疗食管静脉和胃底静脉同时曲张破裂出血的疗效、并发症和再出血危险因素等，为食管胃底静脉曲张破裂出血的治疗和预防提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年1月至2015年7月间在廉江市人民医院住院治疗的急性肝硬化EGVB患者114例，所有患者均是食管静脉和胃底静脉同时曲张破裂出血，均有呕血和(或)血便，内镜下均可见到蚓状、串珠状或结节状曲张静脉，静脉上均有红色征和活动性出血，其他临床诊断、实验室及影像学检查结果等也均符合食管静脉和胃底静脉同时曲张破裂出血和肝硬化的诊断。排除标准：(1)严重全身感染或接受免疫抑制剂治疗的患者。(2)急性出血在12 h内死亡。(3)临床资料等不齐全。(4)合并严重影响生存期疾病或非静脉曲张性上消化道出血。所有患者或家属均已签署内镜下治疗知情同意书。

1.2 方法 所有患者均采用静脉泵以250 μg/h的速度持续给药生长抑素(深圳韩宇药业股份有限公司)，均常规给予补液和输血等，待循环状态稳定和生命体征平稳后行内镜治疗。内镜治疗的方法如下：对于食管静脉曲张破裂出血处采用内镜下食管静脉曲张套扎术(endoscopic variceal ligation，EVL)联合内镜下静脉曲张硬化注射术(endoscopic injection sclerotherapy，EIS)。EVL采用的六连发静脉套扎器购自爱尔兰COOK公司，套扎方法为由齿状线开始螺旋自下向上沿静脉纵行逐条套扎，将曲张的静脉及其所在食管黏膜吸引至透明帽内，随后采用橡胶圈结扎透明内的血管。EIS采用的药物为10 mL聚桂醇(陕西天宇制药有限公司)。对胃底静脉曲张破裂出血处采用组织黏胶内镜注射(三明治夹心法)联合EIS。行三明治夹心法时，先将预先充有1.5 mL左右碘化油(烟台鲁银药业有限公司)的注射针刺入曲张的静脉内，接着注入组织黏胶(台湾柏朗股份有限公司)，并用碘化油冲洗针管，最后推入碘化油约1 mL后，将注射针退至血管外，密切观察注射部位，确定无活动出血后，将胃镜与注射针一起拔出，每立方厘米体积曲张静脉注射组织胶约1 mL。EIS同上。以上操作均是在同次内镜治疗中完成。术后长期服用心得安(江苏亚邦爱普森药业有限公司)10 mg，3次/d口服。使基础心率降低20%～25%或心率在55～60次/min。术后1个月复查胃镜，如发现静脉曲张未消失，则进行第二次EVL+EIS和(或)三明治夹心法+EIS，随后每隔3个月复查第2、3次胃镜，以后每6～12个月复查胃镜，如食管胃静脉曲张复发或出血，视具体情况个体化处理。每个病例随访1年，末次随访日期为2016年7月12日。

1.3 评价标准 统计静脉曲张类型、止血成功率、再出血率、静脉曲张消除率、静脉曲张复发率和并发症情况(胸痛、上腹部不适、发热)。根据是否再出血，把患者分为再出血组和未出血组，统计两组患者再出血危险因素(男、年龄＞65岁、术前重度静脉曲张、乙型肝炎肝硬化、腹水、吸烟、术前输血量、门静脉内径、Child-Pugh评分、谷胺酰转移酶、胆碱酯酶、白蛋白、胆固醇、血氨、血糖、血小板计数、血红蛋白、脾脏厚度、血钠、血钙)。

1.4 疗效判断标准 术后3 d内无活动性出血为止血成功；活动性出血停止3 d后再次出现曲张静脉活动性出血为再出血；随访期间内镜未见静脉曲张为静脉曲张消失；随访期间静脉曲张消除后复查内镜再次出现静脉曲张为静脉曲张复发[6]。

1.5 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计数资料采用频数和百分率表示，采用行×列表χ2检验及其分割法分析相关数据，以P＜0.05为差异有统计学意义，但采用行×列表χ2检验的分割法时，以P＜0.012 5认为差异有统计学意义。计量危险因素资料采用均数±标准差(±s)表示，计数危险因素资料则采用频数和百分率表示，采用t检验或Pearson χ2检验筛选危险因素自变量，当P＜0.1时纳入多因素Logistic回归的分析变量。采用多因素Logistic回归分析P＜0.1的变量。计算各个纳入变量的比值比(OR)及95%可信区间(95%CI)，以P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 内镜联合药物治疗肝硬化EGVB的疗效比较 114例肝硬化EGVB患者中男性83例(72.81%)，年龄(49.45±8.72)岁，乙型肝炎肝硬化81例(71.05%)，酒精性肝硬化14例(12.28%)，其他肝硬化19例(16.67%)。1型食管胃静脉曲张(GOVl)31例，占27.19%，2型食管胃静脉曲张(GOV2)48例，占42.11%，GOVl+GOV 235例，占30.70%。止血成功114例(100.00%)，再出血32例(28.07%)，静脉曲张消失85例(74.56%)，静脉曲张复发33例(28.95%)。随访期间病死率为0。内镜联合药物治疗肝硬化EGVB的疗效见表1。内镜所见及止血见图1。

图1 内镜所见及止血图

表1 内镜联合药物治疗肝硬化EGVB疗效比较[例(%)]

2.2 内镜联合药物治疗肝硬化EGVB的不良反应比较 114例肝硬化EGVB患者中，32.46%(37例)的患者出现胸痛，15.79%(18例)的患者出现上腹部不适，14.91%(17例)的患者出现发热。出现的不良反应经对症处理后均不影响疗程。在治疗和随访过程中，未见异位栓塞、脓毒血症等严重并发症。内镜联合药物治疗肝硬化EGVB的不良反应见表2。

2.3 肝硬化EGVB再出血的单因素分析 符合多因素Logistic回归分析纳入条件(P均＜0.1)的危险因素分别是“男”、“年龄＞65岁”、“门静脉宽度”、“胆碱酯酶”、“Child-Pugh评分”、“白蛋白”和“血钠”。肝硬化EGVB再出血的单因素分析结果见表3。

表2 内镜联合药物治疗肝硬化EGVB的不良反应比较[例(%)]

2.4 肝硬化EGVB再出血的多因素分析 以单因素分析P＜0.1的因素为自变量，以肝硬化EGVB再出血为因变量进行多因素Logistic回归分析。结果显示，危险因素“门静脉内径”、“Child-Pugh评分”、“白蛋白”和“血钠”的P值均＜0.05，其中“白蛋白”和“血钠”的B值分别为-1.458和-1.934。肝硬化EGVB再出血的多因素分析结果见表4。

表3 肝硬化EGVB再出血的单因素分析结果

表4 肝硬化EGVB再出血的多因素分析结果

3 讨论

在肝硬化EGVB的患者，男性患者占72.84%，其他地区也有类似的报道[7]，其原因可能与男性工作压力大，不良习惯多(吸烟、喝酒等)等有关[8-9]。乙型肝炎肝硬化造成的EGVB居多，提示虽然我国在预防乙型肝炎肝硬化、肝细胞癌及急性肝炎等方面取得巨大成就[10]，但要解决乙型肝炎及相关疾病还任重而道远。GOVl只占27.19%，这与GOVl在仅胃底静脉曲张破裂出血病例中占62.38%不同[11]。本研究的止血成功率为100%，这与别彩群等[12]的报道一致，提示内镜联合药物用于急诊止血的疗效非常明显。GOVl组的静脉曲张消失构成比明显高于其他两种类型(P＜0.012 5)，而静脉曲张复发构成比则明显低于其他两种类型(P＜0.012 5)，其原因可能与GOV2、GOV1+GOV2的静脉曲张的程度往往比GOV1严重，通常更长、更迂曲甚至在贲门部呈结节样隆起(图1B、图1C)有关，其他地区也有类似的报道[11，13]。

本研究出现的并发症均是EVL、EIS和三明治夹心法常见的并发症(胸痛、恶心等)，并未出现异位栓塞、血胸、腹膜炎、脓毒血症等严重并发症[14]。出现胸痛、上腹部不适和发热的构成比(分别为32.46%、 15.79%和14.91%)与别彩群仅采用内镜套扎及三明治夹心法分别治疗治疗食管曲张破裂出血和胃底静脉曲张破裂出血的(30.75%、11.50%和7.74%)类似(差异无统计学意义)[12]，提示内镜联合药物治疗肝硬化EGVB并不增加并发症，其他地区也有类似的报道[15]。3种类型静脉曲张的并发症构成比差异均无统计学意义，提示静脉曲张的分型不是影响并发症的危险因素。

门静脉内径是肝硬化EGVB再出血的独立危险因素，这可能与食管下段及胃底静脉血流经过胃冠状动脉直接回流入门静脉主干，因此受到门静脉高压的影响最大，而门静脉内径越大，说明门静脉压力越高，静脉曲张的程度也严重，也越容易再出血有关[16]。但也有学者认为判断肝硬化EGVB再出血的危险程度因根据门静脉内径、离肝血流速度、胃左静脉的血流方向等指标进行综合评估[17]，而不是仅仅门静脉内径一个指标。Child-Pugh评分是肝硬化患者肝脏储备功能及预后的最常用评估系统[7]，本研究的结果显示，Child-Pugh评分也是肝硬化EGVB再出血的独立危险因素，这与北京报道的类似[18]，但银川报道的不一致[19]，这说明各个地区的肝硬化EGVB再出血的危险因素可能存在不同。临床医护工作者应根据本地区的肝硬化EGVB再出血危险因素个体化处理患者和预防肝硬化EGVB再出血。独立危险因素“白蛋白浓度”的B值为-1.458，这说明白蛋白浓度越低，肝硬化EGVB再出血的机率则越高，其原因可能与白蛋白浓度反映肝储备功能，蛋白浓度越低，肝储备功能越低，肝功能受损越严重有关[18，20]。独立危险因素“血钠”的B值也是负值(-1.934)，这可能与低钠血症患者往往存在Na-K-ATP酶功能障碍，或者内醛固酮、抗利尿激素、心房钠尿肽代谢等障碍有关[7]。

综上所述，采用内镜联合药物治疗肝硬化EGVB的效果明确，其中以GOV1的疗效最为显著，肝硬化EGVB止血成功后再出血的危险因素众多，独立危险因素有门静脉内径、Child-Pugh评分、白蛋白浓度和血钠浓度，其中白蛋白浓度和血钠浓度为保护因素。临床工作者应关注肝硬化EGVB止血成功后再出血的危险因素，以尽可能避免肝硬化EGVB止血成功后再出血。

[1]Sharma P,Sarin SK.Improved survival with the patients with variceal bleed[J].Int J Hepatol,2011,2011:356919.

[2]王敏,张倩倩,许建明.急性食管胃底静脉曲张出血的控制及预后因素分析[J].中华消化杂志,2012,32(8):519-522.

[3]Chang CJ,Hou MC,Liao WC,et al.Management of acute gastric varices bleeding[J].J Chin MedAssoc,2013,76(10):539-546.

[4]蔡金伟,周应生.组织胶内镜注射联合套扎法治疗重度食管胃底静脉曲张[J].中国组织工程研究,2015,19(12):1894-1898.

[5]叶志刚,王胜炳,汪福群,等.内镜下三法联合序贯治疗在根除食管胃底静脉曲张中的应用[J].中国医学工程,2015,23(11):83-86.

[6]中华医学会消化病学分会,中华医学会肝病学分会,中华医学会内镜学分会.肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识[S].中华肝脏病杂志,2008,16(8):564-570.

[7]陆京京,张莉,丁士刚,等.影响肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血住院患者预后的有关因素分析[J].中国微创外科杂志,2011,11 (6):520-523.

[8]Lee YC,Chang CH,Lin JW,et al.Non-steroidal anti-inflammatory drugs use and risk of upper gastrointestinal adverse events in cirrhotic patients[J].Liver Int,2012,32(5):859-866.

[9]梁文京,符应田,黎燕锋,等.内镜下套扎联合药物注射治疗肝硬化合并上消化道出血的疗效[J].实用医学杂志,2016,32(12):2017-2019.

[10]Hadler SC,Fuqiang C,Averhoff F,et al.The impact of hepatitis B vaccine in China and in the China GAVI Project[J].Vaccine,2013, Suppl(9):J66-72.

[11]董先觉,陈伟庆.内镜下结扎术治疗胃静脉曲张的临床观察[J].中华肝脏病杂志,2013,21(9):692-696.

[12]别彩群,俞力,冀明,等.内镜套扎及组织胶栓塞治疗食管胃底静脉曲张出血的疗效观察[J].中华消化内镜杂志,2013,30(12):665-667.

[13]曹立军,贺学强,张清勇,等.急诊内镜下组织胶注射术联合硬化-套扎术同步序贯治疗食管胃底静脉曲张出血58例[J].世界华人消化杂志,2014,22(33):5136-5143.

[14]Tantau M,Crisan D,Popa D,et al.Band ligation vs.N-Butyl-2-cyanoacrylate injection in acute gastric variceal bleeding:a prospective follow-up study[J].Ann Hepatol,2013,13(1):75-83.

[15]Puente A,Hernández-Gea V,Graupera I,et al.Drugs plus ligation to prevent rebleeding in cirrhosis:an updated systematic review[J].Liver Int,2014,34(6):823-833.

[16]杨少奇,刘云霞,闪明海,等.肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血危险因素分析[J].中华消化内镜杂志,2013,30(2):71-74.

[17]李庭红,刘芳,韩涛,等.脾脏硬度对肝硬化患者食管胃底静脉曲张的评估[J].中华传染病杂志,2012,30(10):603-608.

[18]梁文燕,李鹏,冀明,等.食管胃底静脉曲张内镜下套扎及组织胶注射术后早期再出血的危险因素分析[J].中华消化内镜杂志,2012, 29(10):541-544.

[19]杨花,刘云霞,李鹏,等.肝硬化患者食管胃底静脉曲张破裂早期再出血的危险因素分析[J].临床肝胆病杂志,2014,30(6):540-542.

[20]吴达军,罗超.肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血急诊内镜下治疗后早期再出血的影响因素[J].实用临床医学,2013,14(10):22-25.

Efficacy of endoscopic surgery combined with drug therapy in the treatment of esophageal and gastric varices bleeding and risk factors of rebleeding.

YE Ying,SUN Xiang-zhao,CAI Chun-tiao,ZHANG Li,MO Ru-cong. Department of Gastroenterology,the People's Hospital of Lianjiang,Lianjiang 524400,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo investigate the efficacy of endoscopic surgery combined with drug therapy in the treatment of esophageal and gastric varices bleeding(EGVB)and risk factors of rebleeding.MethodsA total of 114 patients of EGVB,who admitted to Department of Gastroenterology of the People's Hospital of Lianjiang from January 2011 to July 2015,were selected as the research objects.Esophageal variceal bleeding was diagnosed and treated with endoscopic variceal ligation and endoscopic injection sclerotherapy(EIS),and gastric fundus varices bleeding was diagnosed and treated with endoscopic tissue glue injection and EIS.Each patient was treated with somatostatin and propranolol at the same time.The type of varicose vein,curative effect,and complication were statistically analyzed.The patients were divided into the no-bleeding group and rebleeding group depending on whether rebleeding.The risk factors of rebleeding in the two groups were statistically analyzed.The data were analyzed by R×C Chi square test and multiple logistic regression analysis.ResultsAll patients had successful hemostasis with a success rate of 100.00%.The disappearance rate of varicose vein in the gastroesophngeal varioes type 1(GOVl),gastroesophageal varices type 2(GOV2), GOVl+GOV2 were 93.55%,66.67%,68.57%,respectively;the disappearance rate of varicose vein of GOVl was significantly higher than that of the other two types(P＜0.05).The recurrence rates of varicose vein in the GOVl,GOV2, GOVl+GOV2 were 9.68%,35.42%and 37.14%,respectively;the recurrence rates of varicose vein of GOVl was significantly lower than that of the other two types(P＜0.05).The inner diameter of portal vein and Child-Pugh score were the independent risk factors for rebleeding,while albumin concentration and serum sodium concentration were the protective factors of rebleeding.ConclusionThe efficacy of endoscopic surgery combined with drug therapy in the treatment of EGVB is clear,of which the efficacy for GOVl was the most significant.There are many factors influencing rebleeding of EGVB in liver cirrhosis patients.

Esophageal and gastric varices bleeding(EGVB);Bleeding;Ligation;Injection sclerotherapy;Tissue glue;Somatostatin;Risk factors

R575.2

A

1003—6350（2017）03—0374—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.03.010

2016-09-09)

广东省医学科研基金项目（编号：A2014766）

叶营。E-mail：2030783554@qq.com