文思奇

（驻中石油玉门炼化总厂军代室，甘肃 酒泉 735211）

·药物研究·

香豆素类抗菌化合物应用研究新进展

文思奇

（驻中石油玉门炼化总厂军代室，甘肃 酒泉 735211）

香豆素是一类重要的含苯并α-吡喃酮结构的芳香氧杂环化合物，其特殊的化学结构使香豆素化合物在多个领域具有广阔的应用前景，尤其是在药物化学领域，相关研究一直是及其活跃的热点课题。目前一些基于香豆素的化合物已被广泛应用于临床，应对各种疾病，特别是在抗菌领域，越来越多的香豆素类药物被用于临床应对细菌感染且大量基于香豆素的化合物作为临床药物候选者正在研究和开发之中。综上所述，基于香豆素的抗菌药物设计和开发具有巨大的开发潜力和应用价值。本文结合作者自己的研究工作，参阅了国内外最新研究成果，简要介绍了香豆素类化合物在抗菌领域应用研究的新进展。

香豆素；抗细菌；构效关系

1 引 言

细菌感染是全球常见和频发的一种疾病，特别是在印度次大陆、南美洲地区以及非洲的热带雨林尤为严重。由细菌感染引起的食物中毒、风湿症、沙门菌病和痢疾均是发病率和死亡率较高的健康问题。含有1，2-苯并吡喃酮的香豆素化合物由于在结构上类似于可抑制细菌DNA螺旋酶活性的临床抗细菌感染药物喹诺酮，所以长期以来被认为是潜在的抗细菌剂，吸引着许多工作者致力于香豆素类药物的开发。一些天然纯在的香豆素化合物如新生霉素（1a，Novobiocin）、氯新生霉素（1b，Chlorobiocin）以及香豆霉素A1（2，Coumermycin A1）已作为一类新型抗生素去治疗革兰阳性菌引起的疾病。尽管当前抗细菌香豆素类化合物存在水溶性较差，对真核生物具有一定毒性以及对革兰氏阴性菌抑制活性不强等问题，但它们对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）具有优良的抑制活性，引起药物化学工作者极大兴趣，毫无疑问抗菌香豆素的研发将日益成为具有广阔应用价值的热点课题。

2 天然香豆素抗细菌化合物

在自然界中存在的具有药理活性的天然产物中寻找活性高、结构简单、副作用小的先导药物是行之有效的新药开发途径。近年来，细菌多重耐药性的产生与突变基因的表达有关，其对单个药物或特异性抗性机制的耐药性编码以及调节药物外排泵和细胞膜转运孔蛋白表达是造成耐药性日益严重的“元凶”。有趣的是一些香豆素化合物被发现能够有效抑制细菌外排泵和杀灭耐药菌。这一发现激起了科研工作者研究天然香豆素作为新一代高效、广谱的抗菌剂的兴趣。

含有白花丹素结构的天然产物3在外排泵抑制剂存在的条件下对耐药肠杆菌科和铜绿假单胞菌表现出明显高于其单独使用时的抑制活性，其中对大肠杆菌的最低抑制浓度（MIC）为32 g/mL。以上结果证明，肠杆菌科和铜绿假单胞菌的外排泵与对天然香豆素的耐药性有关，通过抑革兰氏阴性耐药菌的药物外排泵能有效增强香豆素其抑制活性[1]。

先前有工作报道，木豆叶的提取物有抗氧化作用，近来有学者发现从木豆叶中提出的新型天然香豆素化合物4对金黄色葡萄球菌具有良好的抑制活性，最低抑制浓度和最小杀菌浓度分别为0.031 mg/mL和0.125 mg/mL，且细菌在香豆素4存在的环境中4小时内将完全被杀灭。进一步研究表明化合物8位由异戊二烯取代和7位存在羟基对发挥抗菌活性及其重要，化合物4通过破坏金黄色葡萄球菌细胞膜的完整性而展现抑制活性，因此化合物4有望作为新型抗菌剂通过深入研究进入临床实验[2]。

3 合成香豆素类抗细菌化合物

香豆素化合物易于进行结构修饰并能方便地引入各种功能基团，因此合成香豆素类抗菌剂一直都是研究的热点领域之一。

众所周知，喹诺酮类化合物是临床首选的人工合成抗感染药物之一，该类药物具有抗菌谱广、口服利用率高、毒副作用小及成本低廉等诸多优点，在治疗各类细菌感染性疾病方面疗效显著。环丙沙星与香豆素环结合的到的杂化物5对所测试的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌均展示出优良的抗菌活性，最低抑制浓度远低于临床一线药物诺氟沙星、环丙沙星和依诺沙星。然而，如用未取代或取代的肟基去替换化合物中的羰基部分并不能提高该化合物的抗菌活性。因此，对该化合物进一步研究应集中于在香豆素环不同位置引入各种取代基，以期得到活性更高的先导药物[3]。

噻唑是新药研发中一个优良的药效片段，目前临床广泛使用的高活性广谱抗生素如头孢类、替吉莫南、卡芦莫南、氨曲南以及磺胺噻唑类都含有2-氨基噻唑活性片段。含有2-氨基噻唑片段的香豆素化合物6在浓度为31.25～62.5 g/mL时，对革兰阳性细菌如金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌和革兰阴性细菌如大肠杆菌、产气肠杆菌、沙门杆菌均有强的抑制活性，特别是对革兰氏阴性菌最小抑菌浓度均高于临床药物链霉素。构效关系表明将羟基引入香豆素环能大大提高该化合物的抗菌能力[4]。

4 结 语

综上所述，香豆素化合物在抗菌领域的研究工作较多，发展尤为迅速。目前已经有多个含香豆素的抗菌药物用于临床，发挥着优良的治疗作用。随着研究的深入，香豆素在抗革兰氏阴性菌和耐药菌方面也必将取得新的突破。另外香豆素结构简单，合成容易，具有很大的发展潜力，这些都极大地鼓舞着研究者们投身于新型香豆素抗菌药物的研究与开发。

[1] Kuete V,Alibert-Franco S,Eyong KO,Ngameni B,FolefocGN,Nguemeving JR,Tangmouo JG,Fotso GW,Komguem J,Ouahouo BMW,Bolla JM,Chevalier J,Ngadjui BT,Nkengfack AE,Pagès JM.Antibacterial activity of some natural products against bacteria expressing a multidrug-resistant phenotype.Int J Antimicrob Agents 2011,37:156-61.

[2] Kong Y,Fu YJ,Zu YG,et al.Cajanuslactone,a new coumarin with anti-bacterial activity from pigeon pea [Cajanus cajan (L.) Millsp.] leaves.Food Chem 2010,121:1150-5.

[3] Emami S,Foroumadi A,Faramarzi MA,et al.Synthesis and antibacterial activity of quinolone-based compounds containing a coumarin moiety.Arch Pharm Chem Life Sci 2008,341:42-8.

[4] Yusufzai SK,Osman H,Khan M S,et al.Design,characterization,in vitro antibacterial,antitubercular evaluation and structure–activity relationships of new hydrazinyl thiazolyl coumarin derivatives. Med Chem Res 2017,doi:10.1007/s00044-017-1820-2.

本文编辑：吴 卫

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ISSN.2095-8242.2017.24.4707.02