胡天洋 蒋幼凡

糠酸氟替卡松/芜地溴铵/维兰特罗三联吸入治疗慢性阻塞性肺疾病的研究进展

胡天洋 蒋幼凡

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease简称慢阻肺)是一种表现为不完全可逆的气流受限的慢性呼吸系统疾病，其患病人数众多、死亡率高[1]。吸入性糖皮质激素(ICS，inhaled corticosteroid)、长效抗胆碱能药物(LAMA，long-acting muscarinic antagonists)和长效β2受体激动剂(LABA，long-actingβ2 -adrenoreceptor agonist)是治疗慢阻肺的三大基石。研究表明ICS/ LABA复合制剂较二者单用时亦可明显改善患者肺功能和健康状况[2-3]，并有报道称在ICS/ LABA复合制剂中联用LAMA，对于患者肺功能的改善、症状的缓解和生活质量的提升均有获益[4-8]，已有《慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗与预防全球倡议(GOLD，Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)》推荐联合ICS、LABA和LAMA作为治疗有急性加重高风险的D组慢阻肺患者的次选方案[2]。D组慢阻肺患者有明显的临床症状，且一秒钟用力呼气量(FEV1，forced expiratory volume in 1 second)<预计值的50%、一年内急性加重两次或以上，伴或不伴有一次及以上因急性发作而住院治疗[9](值得注意的是2017版GOLD 指南已将肺功能分级与ABCD分组相互独立[10])。已有的研究显示糠酸氟替卡松(FF,fluticasone furoate)/芜地溴铵(UMEC，umeclidinium ，GSK573719)/维兰特罗(VI，vilanterol)三联用药方案对有急性加重高风险的慢阻肺患者的治疗有良好的临床疗效和安全性，本文综述其治疗 慢阻肺的研究进展。

一、 糠酸氟替卡松/芜地溴铵/维兰特罗的药理作用

FF是一种新型合成的具有抗炎活性的三氟化糖皮质激素，被发现具有较其他糖皮质激素更强有力的保护上皮细胞完整性的能力。在因蛋白酶或机械作用下导致的细胞损害时，FF更能降低上皮细胞的渗透性[11]。X射线晶体学证实FF具有独特的17-α糠酸盐酯结构，基于该特性，FF较地塞米松、丙酸氟替卡松相比更能充分占据糖皮质激素受体上的配体结合域，这被认为是FF具有比另两者更高的糖皮质激素受体结合能力的主要原因[12]。

UMEC是一种新型LAMA，其对于M3受体的动力学选择性高于M2受体，与M3受体离解较M2也更慢。体外实验显示出芜地溴铵对于克隆的人类M1-M5毒蕈碱样受体均表现出亚纳摩尔亲和力(0.05- 0.16 nM)，同时UMEC具有强有力的反副交感神经作用，其抑制M3受体的作用较噻托溴铵更持久，因此UMEC具备更持久的支气管扩张作用并仅需一日给药一次[13]。

VI是一种高选择性的LABA，其对β2-肾上腺素能受体的选择性是β1-肾上腺素能受体和β3-肾上腺素能受体的1000倍以上，明显大于福莫特罗和茚达特罗，沙美特罗的选择性与之相似[14]。研究表明VI能够激活细胞内腺苷酸环化酶，后者催化三磷酸腺苷转化成环磷酸腺苷从而激活蛋白激酶，使平滑肌舒张，解除平滑肌痉挛[15]。在健康人群和稳定慢阻肺患者的体内试验中，VI表现出超长的支气管扩张作用，其持续时间超过24小时[16-17]。

一项研究表明联合吸入FF/VI时，FF和VI的平均绝对生物利用度为15.2%、27.3%，蛋白结合率分别为99.6%、93.9%，达峰时间分别为40min、10min，血消除半衰期分别为24小时、2.5小时[18-19]。另一项专注于FF / UMEC联合用药的研究表明，UMEC吸入后吸收迅速，FF / UMEC联合治疗时药物达峰时间中位数为0.08 h(0.05-0.13h)，UMEC单药治疗时达峰时间中位数为0.08h(0.07-0.10h)，单用UMEC的药效持续时间中位数为24.00h (4.07-24.08 h)，与FF / UMEC联合治疗的中位数23.98 h (7.98-24.05h)近似[20]。美国食品药物管理局(FDA，Food and Drug Administration)公布的UMEC/VI药品处方数据显示，健康受试者吸入UMEC/VI后，二者均在5-15分钟达血药峰浓度(Cmax)，主要在肺部吸收，口服生物利用度较低，重复给药14天后血药浓度可达稳态，UMEC的平均血浆蛋白结合率为89%，VI的平均血浆蛋白结合率为94%[21]。此外Brealey N等人完成了两个单中心、单剂量、交叉研究，随机分配纳入的88名健康个体，运用三联疗法与两联疗法对比[研究一(临床试验编号CTT116415/NCT01691547)以 FF/UMEC/ VI 400/500/100 μg与FF/UMEC 400/500 μg、UMEC/VI 500/100 μg、FF/VI 400/100 μg对比；研究二 (临床试验编号200587/NCT01894386)以FF/UMEC/VI 400/500/100 μg或 400/250/100 μg与FF/VI 400/100 μg、 UMEC/VI 250/100 μg对比]，结果显示三联疗法的总全身暴露量、系统性药效学的各项参数与两联用药类似[22]。由此可见，现有的药物代谢动力学研究表明FF/UMEC/VI三药联用具备一日一次给药的药理学条件。

二、 糠酸氟替卡松/芜地溴铵/维兰特罗的临床疗效

Siler TM等人将UMEC 62.5 μg、UMEC 125 μg、安慰剂分别加入FF/VI(100/25 μg)用于1238名慢阻肺患者的治疗，通过两个随机、对照、双盲、平行分组、多中心的研究，对该三联用药组合的安全性和疗效进行为期12周的观察，结果显示UMEC (62.5/125 μg)加 FF/VI组较安慰剂组比较，第85天的FEV1谷值和第84天的加权平均FEV1(0-6小时)均显著提升，但以圣乔治呼吸问卷(SGRQ，the St. George's respiratory questionnaire)评估患者生活质量时并未显示有明显的改善[23]。一项名为“FULFIL”(Lung FUnction and quality of LiFe assessment in COPD with closed trIpLe therapy，临床试验编号NCT02345161)的针对FF/UMEC/VI的头对头III期随机、双盲、双模拟、平行组、多中心临床研究数据显示，在24周治疗结束时，与每日2次布地奈德/福莫特罗(400mcg/12mcg)相比，每日一次FF/UMEC/VI使FEV1谷值(trough FEV1)评测的肺功能(FEV1谷值：171mL,95%CI[148,194]，P<0.001)和SGRQ评测的健康相关生活质量(SGRQ:-2.2单位，95%CI[-3.5,-1.0]，P<0.001)均实现了统计学意义的显著改善，达到研究的共同主要终点。FF/UMEC/VI治疗组实现SGRQ最小临床重要差异(SGRQ:-4单位)缓解的患者比例为50%，而布地奈德/福莫特罗治疗组为41%[9]。

三、糠酸氟替卡松/芜地溴铵/维兰特罗的安全性和耐受性

Brealey N等人的研究表明，FF/UMEC/VI三药联用与UMEC/VI或者FF/VI两联用药对比时，健康人群的心率、血糖水平并无明显差异，与三药中任意两种药物联用对比时，钾离子的水平也无明显变化，这表明三药联用时血糖水平升、血钾水平出现紊乱的发生率低。该研究报道了极少数不良反应，且均认为与该三联用药治疗无关[22]。Siler TM等人的研究结果表明三联用药最常见的副作用是鼻咽炎、头痛、背痛，发生心血管相关不良反应、肺炎或其他下呼吸道感染的几率均很低，慢阻肺的急性加重率在各组中均≤8%。同时该研究报道了6例死亡病例：安慰剂+FF/VI(100/25 μg)组中3人死于心肌梗死、1人死于心跳呼吸骤停、1人死于肺炎，UMEC 62.5 μg+ FF/VI(100/25 μg)组中1人死于胃溃疡出血、心房纤颤、心源性休克和心肌梗死，但认为以上死亡与治疗无关[23]。以上研究中，受试者均对FF/UMEC/VI表现出良好的耐受性。

四、展望

患者的依从性与临床预后明显相关。若患者依从性差，不仅相应地导致预后更差，还将浪费医疗资源，增加医疗成本[24]。FF/UMEC/VI三药联用于重度、极重度慢阻肺患者时可减少吸入器的使用数量，仅需一日给药一次，这对于提高患者的依从性有很大的积极作用。同时FF/UMEC/VI三联用药具有降低因慢阻肺急性加重导致的住院次数的潜力，可能将显著降低卫生系统在此类患者的医疗支出。目前的研究表明FF/UMEC/VI三联用药方案用于治疗慢阻肺的临床疗效和安全性良好，但在同一装置中同时使用这三种药物时，各组分的生物稳定性是否受彼此影响仍然是不甚明确的。正在进行的一项名为“IMPACT”(InforMing the PAthway of COPD Treatment，临床试验编号NCT02164513)的大型III期临床试验将比较FF/ UMEC/VI与FF/VI、 UMEC/VI的临床疗效，终点事件包括受试者的慢阻肺急性加重率、健康相关生活质量和肺功能改善情况等，计划于2017年7月完成。同时该研究将分析全体受试者的肺炎发生率、心血管事件发生率(包括室上性心律失常和非致命性心肌梗死)、心电图、生命体征、血液学和临床生化指标、口咽检查、骨折发生率、影像学检查、体格检查、尿妊娠试验等，将为该三联用药的安全性、耐受性提供更高标准的临床证据[25]。另有临床试验编号为NCT02731846、NCT02729051等其他关于FF/UMEC/VI的研究也在筹备计划中[9]。此外，格隆溴铵/富马酸福莫特罗/布地奈德和噻托溴铵/富马酸福莫特罗/环索奈德作为支气管扩张药物的三联应用的其他代表药物，前者仍在临床试验阶段，后者已经在国外市场应用[9]。一旦FF/UMEC/VI三联用药方案获批投入市场，将是此类患者一个重要的用药选择。三联用药是一个引人注目的概念，可以简化使用程序，方便重度、极重度慢阻肺患者，相信在将来也势必拥有广阔的应用前景。

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2017-04-06]

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.11.044

重庆市科技惠民计划项目(No cstc2015jcsf10001-02-01)

400010 重庆，重庆医科大学附属第二医院呼吸内科

蒋幼凡，E-mail：zengzuo1992@sina.com