陈尧华

（第三军医大学第一附属医院疼痛科，重庆 400036）

神经生长因子和神经病理性疼痛

陈尧华

（第三军医大学第一附属医院疼痛科，重庆 400036）

神经病理性疼痛（neuropathicpain，NP）为周围或中枢神经出现原发或继发损害、功能紊乱引起的疼痛。主要表现为自发痛、痛觉过敏及痛觉超敏。神经生长因子（nerve growth factor，NGF）在动物各阶段均有作用，对伤害性感受器的结构和功能也有影响。神经损伤或炎症后，局部免疫细胞被激活，释放多种细胞因子，促进NGF的产生，神经元末梢的TrkA、p75受体被激活，细胞内出现级联反应，产生痛觉过敏和超敏。本文就NGF在外周、背根神经节神经元（DRG）及脊髓水平对NP发生机制中的作用作一综述。

疼痛；激活；细胞因子

1 神经生长因子及其受体

神经生长因子（nerve growth factor，NGF）对神经元的存活、分化、发育、再生及功能维持起重要作用。局部组织受到伤害性刺激后该区域肥大细胞、巨噬细胞、T细胞等释放NGF。NGF有高亲和的TrkA受体和低亲和力的p75NTR受体。NGF与受体结合被神经轴膜包绕、组成含NGF的小泡，沿轴突微管逆转运至细胞体[1-3]。经酪氨酸蛋白激酶、环腺苷酸等第二信使，启动级联反应，对靶细胞的结构或功能蛋白基因表达进行调控，从而发挥生物效应。组织细胞学培养的方法证实了NGF对交感、感觉及中枢神经的胆碱能神经元有营养作用，可维持其存活并诱导突触生长。但NGF在神经病理性疼痛时的作用并不完全是积极的。

NGF和TrkA受体结合，作用于肽能感觉神经元，有丝分裂蛋白激酶和PLC-γ信号通路被激活[3]。青蛙卵母细胞表达TrkA时给予NGF数分钟，伤害性感受器迅速被致敏[4]。研究子宫内膜异位症患者病灶中NGF及其受体表达时发现，宫底韧带深部浸润型子宫内膜异位结节、卵巢子宫内膜异位囊肿出现疼痛患者表达p75显著高于无痛患者。但也有人发现小鼠p75基因敲除后也会出现神经病理性疼痛；在TrkA基因敲除后，其对热刺激和机械刺激敏感性增强。提示NGF在神经病理性疼痛中的作用较为复杂。

2 NGF参与NF外周敏化的形成

NGF是外周敏感化产生的一个重要介质，参与外周疼痛的发生及发展。伤害性刺激产生的炎症介质及细胞因子可促进NGF的产生，NGF又可刺激炎症介质、细胞因子的产生，形成正反馈调节，参与痛觉过敏的形成及维持[5]。在大鼠足底注射5%福尔马林，注射后10 min内出现第一期行为反应，25 min后出现第二期行为反应。致痛30～45 min时大鼠不仅舔、咬被刺激的足底，还舔、咬整个被刺激侧的肢体、尾部甚至对侧。两期反应之间约间隔10 min，此期间注射足无疼痛反应，可正常走动；对照组动物无以上行为变化。通过免疫组化染色可以发现致痛侧足底皮肤NGF表达显著增强，即使刺激停止NGF在足底皮肤的表达并没减少；对照组大鼠的足底皮肤无表达。

NGF在神经损伤后局部组织中表达增加，局部浓度升高可使部分肽能伤害性感受器敏化，产生痛觉过敏。电生理研究发现NGF的含量和伤害性感受器的兴奋密切相关，在炎症起始时将中和NGF的TrkA-IgG同炎症介质一起注射动物体内，虽有炎症反应，但初级传入感受器不发生敏化。提示NGF在伤害感受器的敏化中起了重要作用。

3 DGR中NGF参与病理性疼痛伤害性刺激的传导。

近年来研究表明NGF可影响受刺激或损伤的DRG的结构及功能[6]。能够介导DRG神经元的细胞内变化，如突起内线粒体的运输、聚集，细胞内钙离子浓度的变化等。Mendell 等将人工培养的背根神经节神经元（DRG）暴露于NGF仅数分钟就产生辣椒素诱发样急性致敏反应。对大鼠骨癌痛模型与对照组的DGF神经元内NGF及TrkA、p75受体表达对比中。接种瘤细胞后2天，接种侧大鼠DGF神经元NGF及受体的表达明显高于对照组，有显著差异；对侧DGF神经元NGF及其受体与对照组无显著差异。

神经损伤后DGR中NGF自身合成可增多，新和成的NGF可能来自感觉神经元的卫星细胞本身，也可能是NGF在炎症组织中产生后逆向转运所致。神经结扎后6小时时，DRG中NGF蛋白含量和NGF免疫反应阳性神经元的比例急剧下降，在第2天后恢复正常。轴突切断或中和血清中的NGF可降低DRG神经元对辣椒素的敏感性及神经肽水平[7]。

4 NGF参与NP中枢敏化的机制

外周致痛区域产生的NGF可被逆行运输到脊髓背角，但NGF在脊髓的表达在文献中涉及很少。炎症组织产生的NGF被逆运输到脊髓背角，其作用于含肽的感觉神经元，合成并释放SP和降钙素基因相关肽[8]。释放兴奋性氨基酸及神经肽的可使NMDA受体去极化，或使NMDA受体兴奋性传递功能增强，敏化中枢神经，导致痛觉过敏。在大鼠外周足底注射5%福尔马林致痛24小时后，致痛侧脊髓背角的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ层NGF免疫阳性反应积分光密度增加，正常大鼠脊髓背角的NGF 免疫阳性反应神经元很少，提示NGF 不仅有外周作用，也可能有中枢作用。

5 Anti-NGF治疗NP

Anti-NGF为NGF抗血清IgG，有多克隆抗体和单克隆抗体，可与NGF特异结合而与神经营养因子家族的其他成员无反应。有动物实验指出，Anti-NGF可显著的减轻坐骨神经慢性压迫模型的疼痛行为。持续给予Anti-NGF后模型的痛阈的持续升高，可拮抗NGF引起的痛觉递质的释放和受体的改变。也有研究表明，椎间盘源性疼痛可被抗-NGF减缓。但是目前此类研究尚处于起步阶段，临床报道较少。是否具有临床价值尚需研究。

6 问题与展望

综上，神经损伤或神经炎症后，局部组织可释放NGF。NGF和相应受体结合作用于肽类神经元，释放大量SP、 CGRF等物质，促进外周敏化与中枢敏化的形成。Anti-NGF治疗NP越来越受到关注，但其中仍有许多问题需要解决。由于疼痛产生机制较为复杂，NGF具有多效性，神经生长因子和神经病理性疼痛关系还有待进一步明确。

[1] Petruska JC,Mendell LM.The many functions of nerve growth factor:multiple actions on no ciceptors.Neurosci Lett[J]. 2004,361(1-3):168-171.

[2] (NGF在骨癌症痛大鼠6.7)Rukwied R,Mayer A,Kluschina O,et al. NGF induces non-infammatory localized and lasting me-chanical and thermal hypersensitivity in human skin.Pain,2010,148: 407-413.

[3] Ganju P,O'Bryan JP,Der C,Winter J,James IF.Differential regulation of SHC proteins by nerve growth factor in sensory neurons and PC12 cells[J].Eur J Neurosci.1998,10(6):1995- 2008.

[4] Chuang HH,Prescott ED,Kong H,Shields S,Jordt SE,Basbaum AI, et al.Bradykinin andnerve growth factor release the capsaicin receptorfrom PtdIns(4,5)P2- mediated inhibition[J]. Nature,2001,411(6840):957- 962.

[5] Aoki Y,Ohtiri S,Takahashi K,et al.Innervation of the lumbar intervertebral disc by nerve growth factor - dependent neurons related to infammatory pain.Spine,2004,10:1077- 1081

[6] (毕业论文3)Merighi A,Carmignoto G,Gobbo S,Lossi L,Salio C,Vergnano AM,Zonta M.NeurotroPhins in sPinal cord nociceptive Pathways.Prog BrainRes,2004,146:291-321.

[7] (毕业论文42).MeMahon SB,Bennett DL,Priestley JV,Shelton DL.The biologieal effeets of Endogenous nerve growth factor on adult sensory neurons revealed by a trkA-IgG fusion molecule.Nat Med,1995,l(8):774-780.

[8] Ronald M,Lindsay Anthony J,Harmar A.Nerve growth factor regulates expression of neuropeptide genes in adult sensory neurons.Nature,1989,337 :3622364.

本文编辑：王雨辰

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ISSN.2095-8242.2017.02.1184.02