盛王涛　李菁　步军　贝斐　张国庆

[摘要] 新生儿高胆红素血症是临床上新生儿科最常见的疾病之一，是生后第一周住院的主要原因，动态监测胆红素变化、及时有效的退黄处理、明确病因及评估核黄疸高危因素，并制定出院随访计划，对于防治高胆红素血症和胆红素脑病有着积极而重要的意义。急性胆红素脑病及核黄疸的国内外报道并非罕见，一旦发生则其不良预后对患儿影响极大，严重的神经系统后遗症包括听力障碍、视觉异常和智能落后等，因此受到许多学者的重视。对新生儿高胆红素血症所致听力损伤进行适时、有效、安全、经济的早期识别与干预，减少不必要的治疗和医疗资源浪费，是国内外医学界多年来努力的方向。本文就新生儿高胆红素血症与听力损伤的现状和进展进行综述。

[关键词] 新生儿高胆红素血症；听力损伤；早期识别；干预；随访

[中图分类号] R722.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）32-0155-04

高胆红素血症是新生儿期常见病，绝大多数患儿无远期不良影响，但此症是听力受损的高风险因素[1]。听力损伤主要对患儿语言发育造成影响，儿童听力和言语发育障碍程度与听力损伤年龄密切相关[2]。对新生儿高胆红素血症所致听力损伤进行适时、有效、安全、经济的早期识别与干预，减少不必要的治疗和医疗资源浪费，是国内外医学界多年来努力的方向。本文对近年来反映新生儿高胆红素血症与听力损伤现状与进展的42篇文献进行研究，作如下综述。

1 新生儿高胆红素血症与听力损伤概述

新生儿生后胆红素水平是一个动态变化的过程，目前出生胎龄35周以上的新生儿多根据美国Bhutani等制作的胆红素列线图或美国儿科学会推荐的光疗参考曲线作为诊断或干预标准，当胆红素超过第95百分位时定义为高胆红素血症[3]。高胆红素血症绝大多数预后良好，但此症是听力受损的高风险因素[1]。

听力损伤在临床上并不罕见，患病率为1‰～2‰，在发展中国家的患病率更高，为4‰～6‰[4]，而只有6%的先天性听力障碍儿童在6月龄被检出，只有27%在1岁时被检出[5]。另外，新生儿重症监护室的检出率比普通病房高[6，7]。

新生儿听力损伤最常见的高危因素包括中枢感染、新生儿败血症、高胆红素血症、围产期窒息及缺血缺氧性脑病、早产、低出生体重儿、低Apgar评分、较长时间机械通气及耳毒性药物等[8，9]。高胆红素血症患儿血清总胆红素水平达换血指征者是NICU患儿常见的听力损害高危因素之一[10，11]。当胆红素水平高于胆红素换血阈值时与感音神经性听力损伤有关，而胆红素水平较低时，感音神经性听力损伤的风险也低[12]。

2新生儿高胆红素血症引起听力损伤的主要机制

胆红素主要来源于血液中红细胞分解。红细胞分解产生的游离胆红素主要与血清白蛋白结合，运输至肝脏代谢产生结合胆红素，然后通过肠道、尿道排出体外。新生婴儿的血红细胞寿命比成人短，血球压积也高于成人，因此胆红素负荷较高。在病理状态下，如早产儿、缺氧、酸中毒、低蛋白血症等，未結合胆红素可以透过新生儿血脑屏障进入大脑，以胆红素二价阴离子（B2-）的形式与细胞膜的磷脂或神经节苷脂结合，B2-可吸收两个H+而形成BH2，聚集并沉积在细胞膜，尤其是与线粒体的膜磷脂结合，造成膜损害，从而影响细胞内的许多酶系统，对神经组织具有潜在毒性，可能会导致短期和长期的神经功能障碍[13]。

听力损伤是胆红素神经毒性的一个突出表现，脑干听觉通路对胆红素的毒性作用尤其敏感，高胆红素水平甚至对神经发育会产生永久性损害，主要包括耳聋和婴儿脑瘫[14]。除了典型的胆红素脑病，胆红素还可以引起其他形式的轻型神经系统损伤，可以表现为一个或多个系统功能障碍，称为胆红素引起的神经功能障碍（bilirubin-induced neurologic dysfunction，BIND），常表现为认知、学习、运动障碍或者仅表现为耳聋或听觉障碍（如听神经病），高胆红素血症所致的认知障碍也可能与其听觉障碍有关。

关于高胆红素血症及听力损伤的大量研究提示随着血清胆红素水平的升高，听力损伤的发生率上升，治疗高胆红素血症后听力损伤的发生率显著降低[15]。另外在动物实验中，同样发现新生大鼠高胆红素血症可能造成感音神经性听力损伤和听神经病[16]。

3新生儿高胆红素血症所致听力损伤的临床诊断

急性胆红素脑病主要见于TSB峰值>342 μmol/L（20 mg/dL）和（或）上升速度>8.5 μmol/（L·h）（0.5 mg/（dL·h）的新生儿，通常足月儿发生胆红素脑病的TSB峰值在427 μmol/L（25 mg/dL）以上，但合并高危因素的新生儿在较低胆红素水平也可能发生，低出生体重儿甚至在171～239 μmol/L（10～14 mg/dL）即可发生。早期表现为嗜睡、肌张力减低、尖声哭、吸吮差，而后出现肌张力增高、角弓反张、激惹、发热、惊厥，严重者可致死亡。核黄疸则为数周以后出现的胆红素神经毒性作用所引起的慢性、永久性损害及后遗症，包括锥体外系运动障碍、感觉神经性听力丧失、眼球运动障碍和牙釉质发育异常[17]。另外核黄疸也可发生在胆红素较低的水平[15，18]。

Okhravi T等[18]对48例高胆红素血症新生儿和49例正常足月新生儿行对照研究，结果显示脑干听觉诱发电位（ABR）在病理性高胆红素血症组Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波的平均潜伏期相比对照组明显延长，病理性高胆红素血症可引起急性脑干功能障碍。有学者[19]对796例高胆红素血症新生儿回顾性研究，结果显示高胆红素血症新生儿感音神经性听力损伤发生率高于正常新生儿。孔林河等[20]对120例新生儿高胆红素血症患儿进行脑干诱发电位检查，结果显示胆红素对新生儿听力可造成损害，血清胆红素值越高，损害越大。陈小燕等[21]对2010年至2012年诊断为高胆红素血症（12.9～40 mg/dL）的203例患儿进行研究，结果显示血清总胆红素越高，胎龄越小，听力损伤程度越重。

但近期一项丹麦的研究对167例2000～2005年出生在丹麦、胎龄≥35周与血清总胆红素≥450 μmol/L（26.3 mg/dL）的儿童和163例年龄、性别匹配的正常儿童进行长期的随访（随访至5～10岁，平均年龄7.7岁），结果显示并未发现极重度胆红素血症增加听力损伤风险的证据[22]。同时，Wong V等[23]对99例足月重度高胆红素血症新生儿随访（随访至3岁），所有99例观察对象的体格生长、神经发育、视觉和听觉评估均正常。

所以需进一步分析高胆红素血症与听力损伤之间的相关性，分析高胆红素血症患儿出现听力损伤的高危因素、随访预后及远期影响，为改进临床防治措施提供依据。

4 听力损伤对患儿语言、认知发育的影响

听力损伤主要对患儿语言发育造成影响，儿童听力和言语发育障碍程度与听力损伤年龄密切相关，与成人不同的是，儿童听力损失如果不能及时发现和救治，患儿就有可能丧失学习语言的机会[2]。

Yoshinaga-Itano C等[24]比较72例听力损伤患儿与78例儿童在6个月后确定听力损伤患儿接受和表达语言的能力，结果提示早期识别听力损伤和干预，有明显更好的语言发展。另外，严重的听力损伤会损害语言的发展，可能会导致终身伤害儿童的认知、情绪和心理发展。而新生儿听力筛查可提高先天性听力障碍的儿童在早期诊断和治疗的机会[25]。因此，发展儿童听力学，普及听力筛查对于提高人口素质意义重大。

5 对听力损伤的早期识别、干预及随访

儿童听力损伤的早期检测，结合早期和有效的干预，能最大限度地提高患儿融入社会与教育的机会[26]。那些在第1年得到早期识别和早期干预的听力损伤的患儿有更好的词汇、语言能力、演讲才能以及社会交际能力[27]。

Fulcher A等[28]对45例早期（<12个月）识别出听力损伤患儿和49例迟后（≥12个月且<5岁）检出的患儿进行研究，结果表明早期识别，再加上口头干预，通过助听器或最新一代人工耳蜗植入对语音及语言的改善效果是显著的。Ching TY等[29]的另外一项结果也表明，尽早接受人工耳蜗植入的孩子，在开发的语言技能方面可与正常同龄儿在同一水平。

目前新生儿听力损伤的早期识别主要依赖于新生儿听力筛查。新生儿听力筛查的目的在于尽可能早地发现有听力障碍的患儿，在其听觉神经系统尚未完全损伤前进行干预。婴幼儿听力障碍只要在6月龄前被发现并得到早期干预，其语言发育能力接近正常。在西方国家，新生儿听力筛查的普及和大规模实施取得巨大的进展[30]。我国于2004年组织专家撰写、出版《新生儿听力筛查》培训教材，并发布了“新生儿疾病筛查技术规范”。自此，新生儿听力筛查在中国得到极大推广[31]。

新生儿筛查常见的两种方法包括耳声发射和脑干听觉诱发电位。另外新一代的自动听力筛查仪易于使用，不需要训练有素的工作人员。近年随着耳声发射、脑干听觉诱发电位等出现，进行新生儿听力筛查具有操作简单、快速无创、客观、敏感等特点，为临床早期诊断和早期干预提供可靠的依据[32-34]。

T de Kock等[35]对7452例婴儿进行新生儿听力筛查，结果表明脑干听觉诱发电位提供了较低的转诊率，相比耳声发射有更高的真阳性率。韩冰等[36]回顾性分析中国内地新生儿听力筛查工作开展现状及相关统计指标，提出出生后72 h为最佳筛查时间，并指出目前国内新生儿听力筛查工作需要统一筛查手段、方法和程序，加强随访。

尽管如此，在一些资源贫乏的国家，绝大多数婴儿没有接受任何形式的听力筛查[37]。其中大多数听力损伤的婴儿没有得到早期的听力干预，即使这是语言发展的最佳时机[38]。

对于新生儿高胆红素血症危害性的认识不足，不能及时早期识别及干预，以及缺乏有效的随访措施，是造成听力损伤甚至胆红素脑病的重要原因。出院后随访应该根据出院时年龄和出院时胆红素水平而有所不同[17]，我国在随访方面的随访率低[39]，缺乏足够的重视，未形成正规有效的随访制度。建立完善随访制度，普及有关常识，是将来我们努力要完成的重要工作。

6 结语

新生儿高胆红素血症是其听力损伤的高危因素，一旦患儿发生听力障碍，进而可能引发语言发育障碍，甚至心理障碍、社会交际障碍等，应该引起广大围产专业医护人员足够的认识及警惕，新生儿听力筛查及相关随访制度仍待逐步完善，以下几点问题更是值得我們思考及斟酌。第一，合理、规范的新生儿期胆红素水平监测管理，早期甄别高胆红素血症患儿，及时提供听力筛查，识别听力损伤的发生及程度，根据胆红素曲线图和相关高危因素，建议应系统地在出院前进行再次评估以及制定随访计划，减少严重高胆红素血症和胆红素脑病的发生，然而目前尚未统一的随访计划和较低的随访率使其执行显得尤为困难。第二，新生儿筛查手段、策略、标准、时间皆不统一，新生儿筛查系统的全面升级，各筛查系统的统一管理，建立隧道访问模式，健全新生儿听力筛查三级网络管理模式，规范统一的新生儿听力筛查技术流程和系统使用将是今后努力的方向[40]。目前筛查率和随访率低，主要原因包括失访及家长拒绝，而筛查率和随访率的提高依赖制度的建立和宣教的推广[36，41]。第三，2007年，我国开始试点实施新生儿听力和基因联合筛查，旨在早期发现迟发性耳聋患者并做到目标性随访，使更多的潜在迟发性聋患儿早期被发现[42]。听力和基因的联合筛查是以后的趋势所在，是真正意义上的早期预防和干预，但其实施的推广仍需依赖于全社会的力量和关注。

对于临床工作而言，出生后对于胆红素的监测是非常重要的，早期识别听力损伤及干预亦十分关键，在出院前再次对其进行评估并制定随访计划也极其必要。以前因为对疾病认识的缺乏，胆红素监测系统不完善，有些患儿甚至发展到胆红素脑病，才来寻求帮助。希望通过动态监测胆红素变化、及时有效的退黄处理、明确病因及评估核黄疸高危因素，并制定出院随访计划，让高胆红素血症患儿的听力损伤患病率及损伤程度得到控制和预防。

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（收稿日期：2016-08-07）