庄丽娟 林丹玫 衣欢

三胎之一完全性葡萄胎的诊断与处理

庄丽娟 林丹玫 衣欢

目的探讨三胎之一完全性葡萄胎的诊断及处理。方法回顾性分析2017年福建省妇幼保健院1例三胎之一完全性葡萄胎的临床资料，并复习国内外相关文献。结果该患者术前血β-HCG 2 594 763．0 mIU/ml，彩超提示双胎妊娠合并部分性葡萄胎，因甲状腺功能亢进症、葡萄胎生长迅速且彩超提示B胎儿发育异常而终止妊娠，清宫术后病理结果示完全性水泡状胎块，免疫组化：P57（-）。绒毛染色体核型分析示A、B胎儿基因芯片分析未发现致病性基因组拷贝数变化，葡萄胎基因芯片分析为45，X，为变异型特纳综合征。术后因继发侵蚀性葡萄胎（III：6）行5-FU+KSM联合化疗3个疗程后血β-HCG降至正常，目前仍在随访过程中，未见复发、转移征象。结论组织病理学检查、免疫组化技术及染色体核型分析是鉴别完全性葡萄胎合并妊娠和部分性葡萄胎合并妊娠的有效手段，是否继续妊娠取决于胎儿染色体、产科并发症、葡萄胎生长速度、血β-HCG水平及患者意愿。

三胎；完全性葡萄胎；产前诊断；处理

葡萄胎是胚胎外胚层的滋养细胞变性、异常增生所致，根据组织病理学和遗传学特征可分为完全性葡萄胎（complete hydatidiform mole，CHM）和部分性葡萄胎（partial hydatidiform mole，PHM）。其与正常胎儿共存临床罕见，目前在葡萄胎与胎儿共存是否继续妊娠以及继续妊娠对妊娠结局和预后的影响等问题上仍存在争议。现将1例三胎之一完全性葡萄胎进行报道，并通过回顾相关文献，对其产前诊断和临床处理展开讨论。

1 资料与方法

1.1 病例资料

患者23岁，因“原发不孕”于武汉康健妇幼医院生殖中心移植胚胎2个，停经11+2周因“妊娠剧吐、甲状腺功能亢进症、阴道流血”就诊我院，查血β-HCG∶ 2 594 763.0 mIU/ml，甲状腺功能示FT3＞30.0 pg/ml，FT4∶ 4.74 ng/dl，TSH∶ 0.032 μIU/ml，三维彩超提示双胎妊娠合并部分葡萄胎可能（范围13.0×5.7×11.1 cm3）、双卵巢黄素化囊肿，因患方坚决要求保留胎儿，遂予持续低负压下行B超引导下葡萄胎组织清除，术后临床症状有所改善，术后1周复查血β-HCG：77 580.73 mIU/ml，甲状腺功能示FT3∶ 2.34 pg/ml，FT4∶ 1.12 ng/dl，TSH∶ 0.02 μIU/ml，病理结果示完全性水泡状胎块，免疫组化：P57（-），Ki67（40%+），复查彩超提示残留葡萄胎短期内迅速生长（范围9.1×2.2×6.7 cm3）、B胎儿主动脉闭锁可能，遂予行B超引导下清宫术，同时分别将胎儿绒毛及葡萄胎组织行SNP Array基因芯片检测。术后随访β-HCG一度下降后进行性升高，肺部CT平扫提示双肺多发转移性结节，考虑“侵蚀性葡萄胎（III：6）”，予5-FU+KSM联合化疗3个疗程后血β-HCG降至正常，目前仍在随访过程中，未见复发、转移征象。

1.2 方法

1.2.1 绒毛活检方法 B超引导下经宫颈分别于胎盘部位及葡萄胎组织取活检。

1.2.2 组织病理检查 采用苏木素-伊红染色方法，将葡萄胎组织先后通过固定、修整、洗涤、透明、浸蜡、包埋、切片及苏木素-伊红染色，最后于光学显微镜下阅片。

1.2.3 免疫组织化学分析[1]将葡萄胎组织石蜡切片先后通过脱蜡水化、抗原修复、封闭内源性过氧化氢酶、抗体杂交、显色、复染、脱水、透明、封片，最后采用兔抗人单克隆抗体浓缩液P57进行二步法检测。

1.2.4 SNP Array基因芯片检测方法 使用Affymetrix基因芯片，参照杭州博圣生物技术有限公司Affymeitri SNP array标准操作流程分别对A、B胎儿及葡萄胎组织中提取的DNA进行扩增、杂交、扫描和分析，获得结果。

2 检测结果

组织病理学检查结果示完全性水泡状胎块，免疫组化：P57（-）。A、B胎儿基因芯片分析结果分别为arr[hg19]（1-22，X）x2、arr[hg19]（1-22，X）x2，均未发现致病性基因组拷贝数变化，葡萄胎基因芯片分析发现X染色体存在嵌合型拷贝数丢失，即45，X，为变异型特纳综合征。

3 讨论

3.1 促排卵药物和辅助生殖技术与葡萄胎合并妊娠的相关性

近年来，随着促排卵药物及辅助生殖技术的广泛应用，CHM与胎儿共存的发生率呈上升趋势。Kimiyo Takagi等[2]发现79%的三胎之一或四胎之一完全性葡萄胎患者曾有使用促排卵药物，这可能与促排卵药物增加空卵发生率有关[3]。本文报道案例亦因原发不孕行促排卵辅助生殖助孕后发生葡萄胎。

3.2 细胞遗传学特征

葡萄胎与胎儿共存包括CHM与胎儿共存及PHM与胎儿共存两种情况。细胞遗传学研究表明[4]，除极少见的双亲来源完全性葡萄胎外，CHM的细胞核中只含有父源性的雄性基因组，仅在胞质线粒体中可见母源性DNA。CHM通常为二倍体核型，其中90%核型为46XX，另外10%核型46XY。除此之外，也有罕见的多倍体CHM∶三倍体CHM核型表现为69，XXY；四倍体CHM核型表现为92，XXXX。还有表现为亚二倍体或超二倍体CHM者。本文所报道案例细胞遗传学检测结果为45，X，为变异型特纳综合征，实属罕见。PHM核型90%以上为三倍体，如果胎儿同时存在，其核型一般也为三倍体，因常合并胎儿严重畸形，基本无存活案例。罕见的四倍体部分性葡萄胎也曾见报道，它常常含有3个单倍体父源性基因组，核型为92XXXX、92XXYY或92XXXY。

3.3 临床表现

虽然CHM合并妊娠的胎儿预后相对较好，但患者的产科并发症较多，如阴道不规则流血、子痫前期、妊娠剧吐、甲状腺功能亢进症、持续性滋养细胞疾病等，这些严重的并发症往往使得妊娠被迫终止。Po-Chun Ko等[5]对13例三胎之一完全性葡萄胎患者进行分析，发现流产率高达69.2%，包括自发性流产和医源性流产，而发生持续性滋养细胞疾病、子痫前期、甲状腺功能亢进症者分别占38.5%、23.0%、15.4%。本文报道案例主要表现为妊娠剧吐、甲状腺功能亢进症、阴道流血、卵巢黄素化囊肿，因残留葡萄胎生长迅速、甲状腺功能亢进症而终止妊娠，终止妊娠后随访β-HCG一度下降后进行性升高，肺部出现多发转移灶，继发侵蚀性葡萄胎。

3.4 产前诊断

PHM尚存活的胎儿核型为三体或三倍体，多数胎儿因合并严重畸形而不能存活，一般主张及时终止妊娠，而CHM合并妊娠胎儿核型正常者存活率较高，如能控制产科并发症，胎儿预后较好，因此，一旦产前发现胎儿与葡萄胎共存时，应当立即进行产前诊断。对于CHM合并妊娠和PHM合并妊娠，血β-HCG及超声检查常无法鉴别，在这种情况下，组织病理学检查、免疫组化技术及染色体核型分析可作为鉴别诊断的有效手段。

产前胎儿取材的方法，首选B超引导下经腹绒毛活检或羊膜腔穿刺。由于对葡萄胎和羊水细胞进行核型分析耗时长，且葡萄胎组织培养困难，很难进行核型分析，而间期细胞FISH技术具有快速、灵敏度高、特异性强等优点，因此临床上常用间期细胞FISH技术作为葡萄胎合并妊娠的产前诊断方法。由于部分性葡萄胎拥有双亲染色体，所以表达父源印迹、母源表达的印迹基因如P57，而完全性葡萄胎无母源染色体，故不表达该类基因，因此，通过对葡萄胎组织进行免疫组化技术检测P57亦可鉴别完全性葡萄胎和部分性葡萄胎。另有文献报道[6]，对超声、大体外观和组织病理诊断为PHM的标本，经过DNA多态性分析后修正为CHM合并妊娠。因此，利用组织病理学联合DNA多态性分析进行检査能提高葡萄胎诊断的准确性。而STR多态性分析可以通过对多个STR位点多态性分析，鉴别出是单倍体还是二倍体，其来源是双精子受精还是单精子受精。

3.5 临床处理

CHM与胎儿共存是否继续妊娠取决于患者意愿、母胎并发症严重程度及医疗随访条件。Manaphat Suksai等[7]发现对于妊娠结局良好的研究组产科并发症发生率及血β-HCG低于妊娠结局不良的对照组，且血β-HCG大于400 000 mIU/ml与发展为持续性滋养细胞疾病有关。对于继续妊娠是否会增加滋养细胞肿瘤的发生率临床上亦有争议，Sebire等[8]也做了相应研究，早期及中期终止妊娠者继发滋养细胞肿瘤的发生率分别为15.8%、20.7%，差异无统计学意义，因此认为继续妊娠对于葡萄胎恶变无影响。本文报道案例因患方坚决要求继续妊娠，故先于超声引导下行葡萄胎组织清除，虽然妊娠并发症有所改善，但因残留葡萄胎生长迅速、彩超提示B胎儿发育异常而终止妊娠，故单纯行葡萄胎组织清除对妊娠结局无意义，且患者终止妊娠后仍继发侵蚀性葡萄胎。因此，大多数学者认为，如果胎儿染色体核型与发育正常，能够控制产科并发症，监测葡萄胎的体积变化不大，血清β-HCG水平平稳或有下降，可在严密监护下继续妊娠。若妊娠过程中出现难以控制的产科并发症、葡萄胎的体积增大或血β-HCG水平持续上升，应适时终止妊娠。终止妊娠的方式：早期妊娠可考虑超声引导下清宫术；中期妊娠采用剖宫产术优先于人工破膜、缩宫素滴注引产及利凡诺羊膜腔注射引产术， 可避免宫缩时葡萄胎组织被挤压经输卵管进入腹腔而发生种植和致命性出血。由于CHM合并妊娠发展为持续性滋养细胞疾病的风险相对较高，妊娠终止后，应严密随访血β-HCG，随访时间1年。

综上所述，三胎之一完全性葡萄胎的发生可能与促排卵药物及辅助生殖技术的应用相关，其结局取决于胎儿染色体、产科并发症、葡萄胎生长速度、血β-HCG水平及患者意愿。若胎儿染色体正常，且孕期未出现严重母体并发症，有分娩活胎可能。若选择终止妊娠，终止妊娠的方式需慎重选择。

[1] 杨焯． 印迹基因P57KIP2表达结合微卫星序列分析对葡萄胎的诊断价值[D]． 浙江：浙江大学，2011：1-68．

[2] Takagi K，UnnoN，Hyodo HE，et al． Complete hydatidiform mole in a triplet pregnancy coexisting two viable fetuses：Case report and review of the literature[J]． Obstet Gynaecol Res，2003，29（5）：330-338．

[3] 李珠玉，陈海天，彭软，等． 完全性葡萄胎与胎儿共存临床研究[J]． 新医学，2015，47（10）：690-693．

[4] 惠培，刘岩． 葡萄胎的遗传学基础[J]． 中华病理学杂志，2012，41（11）：721-723．

[5] Ko PC，Peng HH，Soong YK，et al． Triplet pregnancy complicated with one hydatidiform mole and preeclampsia in 46，XY female with gonadal dysgenesis[J]． Taiwan J Obstet Gynecol，2007，46（3）：276-280．

[6] Sumigama S，Itakura A，Yamamoto T，et al． Genetically identified complete hydatidiform mole co-existing with a live twin fetus：comparison with conventional diagnosis[J]． Gynecol Obstet Invest，2007，64（4）：228-231．

[7] Suksaia M，Suwanratha C，Kor-Anantakul O，et al． Complete hydatidiform mole with co-existing fetus：Predictors of live birth[J]．Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2017（212）：1-8．

[8] Sebire NJ，Foskett M，Paradinas FJ，et al． Outcome of twin pregnancies with complete hydatidiform mole and healthy co-twin[J]．Lancet，2002，359（9324）：2165-2166．

Diagnosis and Treatment of Triplet Pregnancy Complicated With One Complete Hydatidiform Mole

ZHUANG Lijuan LIN Danmei YI Huan Obstetrics and Gynecology Department, Fujian Provincial Maternity and Children Hospital, Affiliated Hospital of Fujian Medical Universityr, Fuzhou Fujian 350001, China

ObjectiveTo discuss the diagnosis and management of triplet pregnancy complicated with one complete hydatidiform mole.MethodsThe clinical data of triplet pregnancy complicated with one complete hydatidiform mole in 2017 at Fujian provincial maternity and children hospital and relevant literature reported at home and abroad were reviewed.ResultsBefore operation, the level of serum β-HCG was 2 594 763.0 mIU/ml, and ultrasound revealed two fetuses with partial hydatidiform mole. Because of hyperthyroidism, the expansile volume of hydatifiform mole, and malformation of the second fetuse, the termination had to be peformed. The postoperative pathology indicated complete hydatidiform mole, and theimmunohistochemistry is negative for P57.The chromosome karyotype analysis for both fetuses showed that there was no change in the number of pathogenicity genomic copies, while the mole was analyzed as 45, X, for Variant Turner Syndrome. At last, the patient developed into invasive hydatidiform mole (III: 6).After three courses of chemotherapy of 5-fluorouracil combined with actinomycin D, the level of serum β-HCG was returned to normal, and no recurrence or metastasis was seen during the follow-up.ConclusionHistopathological examination,immunohistochemical technique and chromosome karyotype analysis is effective methods for distinguishing between complete hydatidiform mole and partial hydatidiform mole. Whether to continue pregnancy depends on the fetal chromosome, obstetric complications, the growth rate of the mole,the level of serum β-HCG and the patient's will.

triplet pregnancy; complete hydatidiform mole; prenatal diagnosis; therapy

R714

A

1674-9316（2017）26-0063-02

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．26．034

福建省妇幼保健院，福建医科大学附属医院妇产科，福建福州 350001