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中医药治疗乳腺癌进展❋

2017-01-16周思颖张思杰徐寒子孙大伟唐金海

中国中医基础医学杂志 2017年10期
关键词:耐药中医药乳腺癌

周思颖,张思杰,徐寒子,孙大伟,唐金海,5△

(1. 南京中医药大学第一临床医学院,南京 210023; 2. 南京中医药大学附属苏州市中医医院,苏州 215000; 3. 南京医科大学附属江苏省肿瘤医院放疗科,南京 210000; 4. 南京医科大学附属江苏省肿瘤医院普外科,南京 210000; 5. 江苏省人民医院,南京 210000)

【综述】

中医药治疗乳腺癌进展❋

周思颖1,张思杰2,徐寒子3,孙大伟4,唐金海1,5△

(1. 南京中医药大学第一临床医学院,南京 210023; 2. 南京中医药大学附属苏州市中医医院,苏州 215000; 3. 南京医科大学附属江苏省肿瘤医院放疗科,南京 210000; 4. 南京医科大学附属江苏省肿瘤医院普外科,南京 210000; 5. 江苏省人民医院,南京 210000)

近年来中医药在乳腺癌综合治疗中发挥了独特作用并有重要地位。此综述回顾总结了中医对乳腺癌病因病机的认识,将中医辨证论治与疾病分期及诊疗技术相结合,拓展中医理论内涵,丰富乳腺癌中西医结合理论基础。介绍了中医药的实际临床应用及疗效,如改善术后并发症、对抗化疗耐药性、降低放化疗副反应、减轻内分泌治疗的副作用、提高生活质量及延长生存期等方面,通过对中医药干预乳腺癌的实验室研究,进一步证实了中医药多途径、多靶点的药用特点。

乳腺癌;中医药;中西医结合;综述

乳腺癌的发病率近年来呈上升趋势,严重影响女性健康。目前,乳腺癌的治疗以手术为主,并辅助以放化疗、内分泌治疗、生物治疗以及中医药治疗的个体化综合治疗。乳腺癌个体化综合治疗的应用,极大地改善了患者的预后,提高了患者的生存率。中医药在其中发挥着独特疗效,如治疗术后并发症、对抗化疗耐药性、减轻放化疗及内分泌治疗的副作用等,弥补了现代医学治疗的不足。现将近年来中医药防治乳腺癌的临床及实验研究进行梳理归纳。

1 中医药治疗乳腺癌的理论研究

乳腺癌属于中医“乳岩”“乳石痈”“乳栗”“石奶”等范畴。传统中医认为,瘀血内阻为本病的主要病理表现,病因病机则涉及肝气郁结、气血亏虚、冲任失调等方面。现代中医仍秉承古法,认为肝气郁结、气血亏虚是形成乳腺癌的主要病因病机,提出癌毒残存为本病复发与转移的主要因素。癌毒古谓之“伏邪”“余毒”,伏邪余毒与人体正气相争,正气胜邪,疾病趋于稳定好转,正不胜邪则发生复发走窜。因此扶正祛邪是治疗及预防本病复发转移的基本原则,但各医家又具有自己的临证用药特点。

1.1 现代医学辨病分期与传统辨证论治相结合

刘胜[1]等认为,本病病机为“气阴两虚、冲任失调”为主,治法以益气养阴、调和冲任贯穿始终,并根据患者所处治疗阶段分期,如手术放化疗期、内分泌治疗期、相对稳定期,再以分期临证加减。

1.2 现代科研方法结合中医辨证论治

王辉、陈建华[2-3]总结孙桂芝临证经验,认为气虚、血瘀、毒凝是乳腺癌及其转移的根本病机,辨证分型为肝郁脾虚型、痰瘀毒结型、气血两虚型、肝肾亏虚型,并通过现代医学手段对血瘀证进行定量诊断标准的研究,为制定乳腺癌血瘀证诊断相关指南及定量标准进行科研探索。

2 中医药治疗乳腺癌临床研究

中医药在乳腺癌防治中的主要作用是辅助或增强现代医学,尤其在治疗术后并发症、对抗化疗耐药性、减轻放化疗及内分泌治疗的毒副作用、提高生活质量及延长生存期等方面具有良好疗效,切实提高了患者的综合治疗效果。

2.1 治疗术后并发症

乳腺癌改良根治术是目前治疗乳腺癌的主要手术方式,但术后极易发生多种并发症,如皮瓣坏死、淋巴漏、皮下积液、上肢水肿等,常用治法为清创术、皮肤移植、抗感染、空针抽吸、负压吸引、皮片引流、加压包扎、功能锻炼等。中医则通过辨证内服中药、外用药膏药液、中药理疗等方法以加强术后并发症的疗效。中医认为,术后并发症的病因病机为术后脉络损伤,瘀血内停,气机被阻,血行不畅,局部气血不足,发为皮瓣坏死;瘀阻经络,气机受阻,影响津液输布,停聚皮下则为皮下积液,阻于上肢则为上肢水肿等。总体病机可归纳为气血亏虚、瘀血内停、癌毒未清,治法总以补益气血、活血化瘀、抗癌祛邪为主。各家临证处理时又有各自的见解及经验,局部处理配合中药内服更具优势。刘红梅[4]等以四君子汤合四物汤为基础,加用活血利水药物,如王不留行、泽兰等,加用祛瘀生肌,如乳香、没药、血竭等,对于改善皮下积液、皮瓣坏死的临床疗效明显优于单纯局部处理组。中医外治法的使用,诸如中药膏“二龙膏合白腊散、紫归长皮膏、化腐生肌膏”及中药成分制剂“复方黄柏液、β-七叶皂甙钠”等,在促进皮瓣坏死修复、皮下水肿引流等方面具有良好疗效;中药热熨法对比单纯上肢功能锻炼,在缓解患侧上肢水肿、减少患肢臂围方面具有更为显著的疗效[5]。

2.2 对抗化疗耐药性

化疗对乳腺癌属于中度敏感,但由于耐药性的产生造成本病治疗的困难,中医药联合化疗能够起到减毒增效作用。对化疗耐药及内分泌治疗无效的晚期患者,周红[6]等发现活血化瘀、软坚散结、清热解毒等方药对化疗药及止痛药有增效作用。而大量的实验研究也证明,中药在对抗化疗耐药方面具有良好的效果,如化痰散结方[7]可下调耐药细胞MDR1及MRP1的mRNA和蛋白表达,减少药物外排,增加耐药细胞内药物浓度,达到逆转耐药的目的。又如大黄素[8]可以通过下调ERCC1的表达水平,而逆转乳腺癌耐药株MCF-7/ADR细胞的多药耐药。

2.3 改善放化疗的副反应

术后辅助放化疗可以减少乳腺癌的复发转移,但有一定的损害作用,如骨髓抑制、消化道症状、脱发、脏器损害等。中医药联合化疗在减少中度骨髓抑制发生率及减少重度消化道反应发生率方面可能存在更大优势[9-10]。而大量的临床研究也表明,在放化疗基础上,配合中药、中成药的治疗,患者可获得更好的耐受性。如胡波[11]等发现,柴胡疏肝散联合NP方案治疗,能提高软组织转移乳腺癌与肺转移乳腺癌的临床疗效,并可减轻化疗所致的毒副反应。又如乳积方联合化疗[12]可以减轻乳腺癌患者化疗的毒副作用,减少骨髓抑制的发生。复方丹参滴丸与辅酶Q治疗CAF方案所致心脏毒性的临床观察[13],结果也是中药组优于对照组。

2.4 减轻内分泌治疗的副作用

乳腺癌患者接受内分泌治疗后易出现一系列特殊临床证候,如服用抗雄激素类药物时常出现类更年期综合征临床症状,如潮热汗出、焦虑疑心、烦躁易怒、头晕耳鸣等,单纯西药没有必要的手段改善以上症状,而在辨证论治的基础上,中医药治疗常可获得较好的疗效。临床中,滋阴清火、滋阴清肝等治法可有效改善患者焦虑、潮热汗出、抑郁、疑心等类围绝经期综合征的症状,临床有效缓解率可达76.9%[14]。

芳香化酶抑制剂(AIs)是绝经后激素受体阳性型患者辅助内分泌治疗的首选药物,但在长达2~5年的AIs治疗过程中,骨丢失是同龄绝经后正常妇女的2倍以上,极易导致骨质疏松甚至骨折。培元补肾中药的运用,可有效减缓患者骨密度降低的速度,防止骨质疏松及骨折的发生,减轻相关的骨关节症状[15]。整体上,中医药对于乳腺癌患者的内分泌治疗具有补充作用,通过降低副作用而提高患者内分泌治疗的依从性。

2.5 提高患者生活质量及延长生存期

联合中药可提高患者生活质量,减少复发率,延长患者生存期。刘磊[16]的Meta分析结果提示,中药针剂联合化疗虽不能提高近期疗效,但可提高患者的生存质量。而黄泳立[17]的临床观察显示,联合中药组3年无疾病生存可达90%。各种临床研究表明,联合中医药确实可以改善患者生活质量,从而获得更长的生存期。

3 中医药治疗乳腺癌基础实验研究

对于中医药的良好作用,研究者们尝试运用现代医学研究方法进行机理研究探索。药理实验表明,中医药及其成分在抑制乳腺癌细胞增殖与促进其凋亡、抑制乳腺癌细胞浸润转移、抗肿瘤微环境血管生成、改善多药耐药、调节机体免疫等方面发挥着抗癌作用。中医药抗癌特点通常是多途径、多靶点。

3.1 抑制乳腺癌细胞增殖与促进其凋亡

张英等[18]通过抑制体外培养的人乳腺癌MCF-7生长实验,推测氧化苦参碱可以抑制Wnt/β-catenin信号传导通路的活性来抑制MCF-7细胞系的增殖,促进其凋亡。黄玉海[19]等发现,含菊藻丸大鼠血清对MCF-7和MDA-MB-231均有抑制作用,且呈剂量和时间依赖性,并能影响细胞周期分布,诱导肿瘤细胞凋亡,但是对ER(-)的MD-AMB-231细胞抑制和杀伤作用远比对ER(+)的MCF-7细胞作用要强。卢薇[20]通过研究紫草素抗癌机制,发现紫草素有直接诱导MCF-7细胞凋亡的作用,其机制在一定程度上依赖内质网机制,通过线粒体凋亡途径促进MCF-7细胞的凋亡。

3.2 抑制乳腺癌细胞浸润转移

国内外相关研究证实,TNF(肿瘤坏死因子)、IL(白细胞介素)家族在癌症生物学中发挥着重要作用。有研究表明[21],TNF-α除了导致肿瘤细胞的死亡,还可以激活癌细胞生存和扩散途径,引发肿瘤炎性细胞的浸润,促进血管生成和肿瘤细胞迁移和入侵。另外Meazza等研究[22]证实,IL-2在肿瘤免疫中发挥着关键作用,其作为重要成员参与NK细胞(自然杀伤细胞)生物学进程,从而发挥抗肿瘤作用。陈前军[23]等研究发现,中药复方与化疗药物CTX均能减少小鼠血清TNF-α含量,提高IL-2含量,从而达到抗癌作用。在进一步研究中[24]提示,中药复方可通过对多基因表达的影响如nm23、Cath-D,从而实现小鼠乳腺癌转移抑制。

3.3 抗肿瘤微环境血管生成

乳腺癌是一种血管高度依赖的实体肿瘤。血管内皮细胞生长因子(VEGF)是肿瘤血管生成过程中作用最强、特异性最高的促血管生长因子,对肿瘤微环境基质及肿瘤生物学行为均有非常重要的影响[25]。VEGF的高表达几乎在所有恶性肿瘤组织中都出现。中药成分人生皂甙Rg3可通过抗肿瘤血管生成[26],达到抑制荷瘤鼠乳腺癌组织生长的目的,人参皂甙Rg3和小剂量多西他赛有较好的协同作用,联合抑瘤作用更加明显,且没有增加副作用。中药复方可以使荷瘤裸鼠MVD(微血管密度)下降[27],通过下调血清中EGF-VEGF表达,而达到抑制乳腺癌血管生成的作用。

3.4 改善多药耐药

中药对人乳腺癌耐药细胞系MCF7/ADM逆转MDR1具有抑制作用。目前多数研究表明[28],MDR1基因高表达与肿瘤多药耐药相关,其机制及其转运过程目前尚不明确,可能与MDR1基因编码的跨膜糖蛋白p-gp蛋白的高表达有密切关系。Trock等荟萃分析[29]总结了乳腺癌患者中MDR1/P-gp阳性表达与化疗耐药有关,二者呈正相关,且化疗可诱导 MDR1 /P-gp表达。有研究表明,某些中药除可诱导耐药的乳腺癌细胞凋亡,且可以通过抑制转录因子AP-1、下调P-gp表达,达到逆转MCF-7/ADR的多药耐药作用[30]。中药成分人参皂苷Rh2[31]可有效逆转MCF7/ADM的耐药性,其耐药机制与P-gp有关。人参皂苷Rh2可作为钙通道阻滞剂与抗肿瘤药物竞争P-gp的结合位点,从而抑制其跨膜泵作用,使抗肿瘤药物的细胞外排降低,提高细胞内药物浓度而逆转耐药。

3.5 调节机体免疫

中药具有调节人体免疫功能的作用。冬虫夏草[32]及其活性成分对多种肿瘤有抑制作用,其机制主要是通过T淋巴细胞介导的细胞免疫应答和B/T淋巴细胞介导的体液免疫应答而达到免疫调节作用。李春江[33]在研究中发现,接受重楼皂苷灌胃的荷瘤裸鼠血清IFN-γ和IL-2水平均显著升高,IL-4水平显著降低,使机体内Th1/Th2平衡向Th1偏移,从而抑制肿瘤生长条件。霍洪楠[34]研究表明,秦皮素通过促进小鼠脾脏T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖,提高小鼠腹腔巨噬细胞的代谢活力和吞噬能力,提高小鼠NK细胞的活性,最终达到调节免疫的作用。

4 乳腺癌中医辨证与现代医学检验关联性研究

现代中医通过将中医辨证要点与辅助检查指标相结合,试图寻求传统辨证的突破,以期改善乳腺癌的中医规范化治疗。郭倩倩[35]在其研究中证明了乳腺癌中医分期辨证理论的合理性。而且在结合现代化技术丰富与补充中医辨证的准确性方面,研究者们已经取得了一些初步成果。如蔡丽珊[36]等以超声造影特征与中医辨证相结合,发现在最大直径≤2.0 cm的患者中,以冲任失调型及肝郁气滞型多见,最大直径>2.0 cm的患者中,以肝郁气滞型及正虚毒结型多见。王嵩[37]等以磁共振扩散加权成像为检测手段,发现术后辨证为气虚血瘀型患者转移率最高。超声、核磁等多项现代医学检查手段可作为乳腺癌中医辨证的对照参考,为验证辨证论治的正确与否、合理应用中药提供了客观依据。这些研究结果提示,乳腺癌的中西医结合治疗在形式上具有一定的关联性,应用现代医学检测手段对乳腺癌中医辨证论治理论进行验证,从微观上起到完善乳腺癌中医治疗的作用,可视为对中医辨证论治的发展。

5 问题与展望

中医药作为一种特殊的治疗方法,其应用可以贯穿乳腺癌的整个疗程,在乳腺癌的综合治疗中有着突出地位。中医药为治疗乳腺癌术后并发症、解决化疗耐药、减轻放化疗及内分泌治疗的副作用、增加乳腺癌生物治疗的有效性等方面提供了新的思路。另外,中药本身的抗肿瘤作用也被一些研究者看好,但多途径、多靶点的抗癌特点,决定了中药作用机理的复杂性,有待深入研究。中医药为治疗乳腺癌这种复杂的全身性疾病提供了新的思路和途径,临床应用前景十分广阔。但目前有关抗肿瘤的具体疗效,特别是与乳腺癌治疗相关的具体作用机制尚未完全阐明,乳腺癌的中医药防治策略体系还未发展成熟。在中西医结合治疗乳腺癌方面,中医的整体观念、宏观辨证方法与现代医学微观化、层次化视角的关联性亟待我们进一步摸索。因此,中医药防治乳腺癌的现代化研究仍有诸多不足,仍有很多工作需要完成,诸如中医辨证的量化研究、中药治疗的量效关系、中药配伍的分子研究等,以期望更有效地利用中医药资源,使其系统化规范化以推广应用并指导临床。

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ResearchProgressofTraditionalChineseMedicineTreatmentofBreastCancer

ZHOU Si-ying1, ZHANG Si-jie2, XU Han-zi3, SUN Da-wei4, TANG Jin-hai1,5△

(1.TheFirstClinicalMedicalCollegeofNanjingUniversityofChineseMedicine,NanJing210023,China; 2.DepartmentofBreathInternalMedicine,SuzhouHospitalofTraditionalChineseMedicine,Suzhou215006,China; 3.DepartmentofRadiotherapy,NanjingMedicalUniversityAffiliatedCancerHospital,CancerInstituteofJiangsuProvince,NanJing210000,China; 4.DepartmentofGeneralSurgery,NanjingMedicalUniversityAffiliatedCancerHospital,NanJing210000,China; 5.JiangsuProvincePeopleHospital,NanJing210000,China)

Traditional Chinese medicine(TCM) has played a unique role in comprehensive therapy of breast cancer in recent years. In this review, through a clear understanding of breast cancer etiology and pathogenesis of TCM, we associated syndrome differentiation of TCM with disease staging and diagnostic technology, which is not only beneficial of expanding the theory meaning of TCM but is also of great significance to abundant theoretical basis of Chinese and western medicine in the treatment of breast cancer. We also introduced actual clinical application and efficacy of TCM, such as improving the postoperative complications, playing a role against drug resistance of chemotherapy, reducing the radiation and chemotherapy side effects, reducing the side effect of hormone therapy, improving the quality of life and prolonging survival etc. Through the laboratory research of TCM intervention in breast cancer, we also confirmed that TCM has the characteristic of multi-pathway and multi-target.

Breast cancer; Traditional Chinese medicine; Combination of traditional Chinese and western medicine; review

R271.44

A

1006-3250(2017)10-1489-04

国家自然科学基金资助项目(81272470)-微泡介导的细胞间miRNA传递在乳腺癌耐药形成中的作用及其机制研究

周思颖(1992-),女,江苏张家港人,医学硕士,从事中西医结合普外科的临床与研究。

△通讯作者:唐金海(1961-),男,江苏南京人,医学博士,博士研究生导师,从事乳腺外科的临床与研究,Tel:025-83284725,E-mail:Jhtang305@126.com。

2017-03-26

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