王婧筱，周 天，胡凯文

(1.北京中医药大学，北京 100029；2.北京中医药大学东方医院，北京 100078)

【综述】

Twist在恶性肿瘤发生发展中作用及其中医药研究进展❋

王婧筱，周 天△，胡凯文△

(1.北京中医药大学，北京 100029；2.北京中医药大学东方医院，北京 100078)

在恶性肿瘤的发展进程中，Twist对多条通路均有调节作用，是作为节点调控的重要靶点。Twist转录因子是一种高度保守的碱性螺旋-环-螺旋分子，其异常表达在恶性肿瘤中可诱导肿瘤细胞上皮间质转化、肿瘤干细胞表型形成、能量代谢重调等诸多方面，可能成为诊断及预后的新指标。目前各种研究发现，中药可通过引起Twist表达改变抑制肿瘤进展，故将针对Twist在恶性肿瘤中的作用机制最新进展及相关中医药研究进行综述，以期对未来研究提供新思路。

Twist；转录因子；中药；中医药

Twist是近期肿瘤研究中的一个热点，它与多条通路相关联，其异常高表达与肿瘤进展、上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)、肿瘤干细胞形成(cancer stem cell, CSC)、能量代谢重调(Energy metabolism reprogramming, EMR)及细胞耐药等多方面相关，是多条通路的上游调控因子。恶性肿瘤的发生、发展、侵袭和转移由许多分子通路调控，在寻求肿瘤治疗靶点时，单点调控单一通路虽精确但往往较为低效，找到多个通路之间的节点，并对节点进行调控或可事半功倍，故针对Twist的研究日益丰富，也使其成为治疗癌症的潜在靶点。

中医药是中华民族文化的凝练和医学瑰宝，在治疗恶性肿瘤中逐渐被研究与认识。本文将就Twist在恶性肿瘤中的作用机制及中药干预对其影响的最新研究进展进行综述，以期抛砖引玉，为恶性肿瘤治疗寻找新的治疗靶点和治疗策略提供思路。

1 Twist的基本功能及生理作用

Twist是一种高度保守的碱性螺旋-环-螺旋转录因子[1]，在不同种属中具有很高的同源性。其最早在果蝇胚胎中被发现，1987年Bernard等首次报道Twist蛋白参与到胚胎背腹布局[2]。Twist通常在成人的中胚层组织中表达，是正常发育过程中一个关键的调控蛋白[3]，其对早期胚胎发育中的细胞运动和组织分化起重要作用[4-5]，主要参与原肠胚形成[6]、神经嵴细胞的迁移和分化[7-8]及成肌细胞、成骨细胞分化[5-9]等过程。在果蝇中，Twist是NF-κB样转录因子Dorsal的下游基因[4]，而在人乳腺癌中NF-κB的激活与EMT及转移关系密切[10]。

在脊椎动物中，有2个Twist基因即Twist-1和Twist-2，它们编码的蛋白都有bHLH结构域，但在-NH2末端区域不同。Twist-1缺失可导致异常的脑间质生长，从而引起颅神经管不闭合而致胚胎死亡[6]。Twist-2缺失可引起围产期婴儿死亡，通过使机体过度表达促炎症细胞因子，从而导致严重的恶病质、发育停滞及糖原和脂肪库枯竭[11]。

2 Twist在恶性肿瘤发生发展过程中的作用

Twist具备介导胚胎期细胞运动、中胚层分化等生理特性，但在病理状态下其异常表达可诱导上皮间质转化、抑制细胞凋亡、促进干细胞表型生成、调解能量代谢等不同生物学过程。

2.1 Twist诱导上皮间质转化促进细胞迁徙转移

肿瘤转移需要原位肿瘤中表层细胞间黏附消失，细胞活动力增加，进而从上皮细胞间脱落，伪足运动能力增强，获得局部侵袭的能力。EMT通常被认为是肿瘤转移发生的第一个环节[12]。EMT在正常胚胎发育中非常重要，成人时期只在损伤修复、组织再生、器官纤维化及癌症进展转换时才被重新激活[13]，其过程表现为上皮细胞失去极性和细胞间接触，从上皮表型向间质表型转变，并发生细胞骨架的重塑[14]。

Twist高表达可诱导上皮细胞发生EMT，其可抑制细胞间黏附蛋白E-cadherin、β-catenin等表达，使由其所调控的黏附作用失效，同时间质标记物Vimentin、纤维连接蛋白(Fibronectin)产生并诱导细胞运动[15]。

在5种不同的人肺癌细胞株中，高表达Twist的细胞株有Vimentin/ E-cadherin比值更高的倾向，且其基质金属蛋白酶(MMPs)活性较低表达Twist细胞株高10倍，使得其迁移侵袭能力更强。诱导Twist表达通过EMT过程使肺癌细胞可能获得更具转移能力的细胞表型[16]。EGFR阳性的肺癌中Twist-1的激活也可通过EMT过程促使肿瘤进展[17]。

在人类乳腺癌中[15]，约70%浸润性小叶癌，即一种E-cadherin表达缺失的高度浸润性肿瘤出现Twist表达升高，而其他类型乳腺癌Twist表达升高仅为30%左右，正常组织中未发现Twist升高，这提示其与不同肿瘤细胞转移活性的相关性。另外发现，在高度转移性乳腺癌中抑制Twist表达可以抑制其肺转移的能力。

2.2 Twist抗凋亡促进肿瘤发展

Twist可以通过抑制凋亡来促进肿瘤的发展，其作用与调节p53的表达水平密不可分。Twist可直接与p53 DNA结合区域相互作用，抑制其DNA结合与转录活性，也可间接通过抑制ADP核糖基化因子(ARF)/鼠双微基因2(MDM2)/p53通路[18]，增强MDM2介导的p53降解[19]，减少p53表达从而抑制c-Myc诱导的细胞凋亡。Twist也可与HOXA5相互作用在转录及转录后层面抑制p53通路活性，对其进行负调节[20]。

2.3 Twist与肿瘤干细胞形成的关系

高表达Twist的正常乳腺细胞能促进乳腺癌干细胞表型的产生，而此过程独立于EMT。Twist过度表达的乳腺癌细胞具备CSC特性，其通过ABCC1(MRP1)转运体表达增加促进Hoechst 33342和Rhodamine 123外排，同时Twist是直接抑制CD24启动子活性的转录因子[21]。

2.4 Twist参与肿瘤细胞能量代谢重调

能量代谢重调(Energy metabolism reprogramming, EMR)近年来被认为是癌细胞的一个重要特征[22]，能量代谢的改变可为细胞持续提供能量并促使癌细胞生长和迁移。无论氧气是否充足，部分癌细胞都将可利用的葡萄糖通过有氧酵解转化为乳酸，即Warburg效应[23]。糖酵解中间产物进入多种核苷酸、氨基酸和脂肪酸合成途径，加速细胞增殖所需的各种生物合成代谢[24-25]。

Li等[26]研究显示，Twist可激活细胞EMR过程。高表达Twist的MCF10 A正常乳腺上皮细胞会消耗更多葡萄糖产生更多乳酸，并伴随线粒体质量降低，低氧环境更促进了这些变化。Twist可通过下调或抑制野生型p53表达激活戊糖磷酸途径和糖酵解途径，从而促进EMR形成Warburg效应，诱导MCF10 A及Twist阳性乳腺癌细胞发生EMR和细胞迁移。

2.5 Twist介导耐药

用siRNA干预降低肺癌A549细胞的Twist表达，可显著提高其对顺铂药物的敏感性及细胞活动力，同时伴JNK/线粒体途径诱导激活，提示Twist在A549细胞化疗耐药中起关键作用。它意味着在肺癌治疗中可通过联合顺铂和Twist抑制剂来减少顺铂用量，从而减轻其带来的毒副作用[27]。

在鼻咽癌细胞中研究发现，Twist高表达与微管破坏类药物耐药相关，其通过AKT信号通路介导紫杉醇耐药，且其机制是防止细胞凋亡而非抵抗有丝分裂阻滞[28]。在对非雄激素依赖型前列腺癌的研究中[29]，通过siRNA使Twist失活可以提高紫杉醇类抗癌药物的诱导凋亡作用。异常表达Twist的乳腺癌MCF-7细胞株也表现出紫杉醇耐药，研究发现Twist是AKT2的上游正向调控因子，且其耐药、促进侵袭转移等作用部分由AKT2完成[30]。

2.6 Twist诱导血管及淋巴管生成

Twist高表达的MCF-7乳腺癌细胞移植瘤相较正常MCF-7移植瘤中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)合成增加约4倍，体外实验也得到类似结果。活体MRI显示，MCF-7/Twist移植瘤中血管通透性和血管体积都较正常移植瘤升高，证明乳腺癌细胞Twist高表达可诱导血管生成，并可介导乳腺癌细胞表型向更具侵袭性转化[31]。同时，细胞核过表达Twist可使食管鳞癌EC9706细胞VEGF-C表达升高[32]。对人喉癌样本的研究也显示，Twist表达增加与VEGF-C和VEGFR-3的表达升高具有相关性，可促进淋巴管上皮细胞增生和淋巴管形成[33]。

2.7 Twist可作为肿瘤发展、转移和预后的指标

Twist蛋白的表达可作为肿瘤预后指标，其上调与肿瘤分期、转移、生存率低及化疗耐药都呈现相关性。目前已在多种恶性上皮细胞肿瘤中检测出高表达的Twist，如肺癌[27]、乳腺癌[12,26]、前列腺癌[29]、卵巢癌[34]、胃癌[35]等。1项对137例I期非小细胞肺癌根治术后标本进行的研究显示，包括Twist在内的3项EMT标志物的共表达与不良预后及短的无复发生存期呈关联[36]。

Twist同时也可作为检测指标，其高表达可见于90%前列腺癌组织并与转移呈正相关，而只有6.7%良性前列腺增生组织可检测出其异常表达[23]。

由于来源于中胚层，Twist表达的升高在间质来源的肿瘤如胶质瘤、骨肉瘤及神经母细胞瘤中更具重要意义。Twist在人脑胶质瘤中表达升高，可促进肿瘤侵袭能力[37]。骨肉瘤患者中Twist表达阳性与较差的总生存期和无疾病生存期显著相关，并可作为骨肉瘤独立预后因素[38]。

黑色素瘤和神经母细胞瘤皆来源于胚胎时期的神经嵴细胞。转移性黑色素瘤中常见Twist异常高表达，并可以作为一个独立的不良预后标记物[39]。Twist表达上调与高度恶性N-Myc基因扩增的神经母细胞瘤亚型之间存在相关性[40]。在脊椎动物中Twist主要表达于神经嵴，故而可推测这2种特殊肿瘤可较为容易地重新激活Twist重现细胞活动和迁移侵袭能力。

总而言之，Twist在肿瘤细胞及新生血管生长、侵袭转移、糖代谢调节及细胞耐药等多个过程中起到关键作用，研究其完整的通路和调节网络，可以更好地理解癌症并指导肿瘤临床治疗。

3 Twist相关中医药研究

中医药宝库是目前尚待挖掘的医疗财富，针对各种中药单体和复方对恶性肿瘤的作用效果也是目前研究的一个热点。在此，将国内外涵盖通过Twist变化影响肿瘤疗效的中医药研究进行整理叙述。

3.1 石斛

石斛是养阴清热类药，近年对其抗肿瘤作用的研究也日益丰富。Pai等发现，石斛粉(Moscatilin)可通过抑制MDA-MB-231细胞Twist/AKT通路降低其迁移能力，同时在动物试验中减少乳腺癌肺转移[41]。石斛粉随着作用时间和浓度的递增，使抑制细胞Twist蛋白和mRNA表达的作用增强，并伴随N-cadherin表达降低。

3.2 人参

人参为补气固脱之品，其中的多种成分如人参皂甙、人参多糖是近年来研究的热点。Cai等发现，人参多糖可通过浓度依赖的方式抑制Twist蛋白表达，其在体外可通过下调Twist表达、上调E-cadherin蛋白表达等途径抑制胃癌HGC-27细胞的迁移和侵袭能力[42]。

3.3 半枝莲

半枝莲为清热解毒药，同样在抗肿瘤治疗中被广泛关注。相关研究显示，一定浓度(50 mg/kg)的半枝莲可抑制结直肠癌细胞TWIST和MMP-2蛋白表达，对裸鼠结直肠癌移植瘤具有明显的抑制作用[43]。

3.4 胡椒

胡椒有效成分(DMF)可使人卵巢癌SK2V3细胞系肿瘤球内细胞Twist蛋白表达降低，并能抑制细胞的增殖活性、皮下移植瘤生长和细胞自我更新。研究提示，DMF能下调干细胞细胞的信号分子Twist蛋白表达，影响其上皮-间质转化能力，从而抑制卵巢癌的生长和转移[44]。

3.5 肺岩宁方

中药复方肺岩宁是以益气养精解毒为主，治疗C57 Lewis肺癌小鼠后其肺转移率显著降低，Twist、Snail在肿瘤组织和转移肺组织中mRNA表达降低，并伴随E-cadherin表达增高，提示肺岩宁方通过调控核转录因子 Twist、Snail及蛋白E-cadherin，实现其抗肿瘤转移的作用[45]。

3.6 胃肠安方

胃肠安方是邱佳信根据其主张“脾虚贯穿疾病始终，治瘤应从健脾着手”创制而成。在体内实验中，胃肠安可抑制SGC-7901裸鼠移植瘤AKT磷酸化并下调 Twist 蛋白表达[46]。在体外实验中，胃肠安可下调转录因子 Twist、Snail蛋白及AKT表达，并可抑制 AKT 磷酸化，提示胃肠安可能通过降低Twist、Snail表达及调控PI3K/AKT信号传导通路而抑制人胃癌SGC-7901细胞EMT发生，进而起到抑制胃癌生长与转移的作用[47]。

3.7 益气化瘀解毒方

益气化瘀解毒方针对肝癌“瘀、毒、虚”的基本病机组方，在对其复方及拆方的研究中，全方组、莪术、重楼组均可抑制Twist-1表达，全方可抑制HIF1a、MMP-2和MMP-9表达，促进E-cadherin表达，抑制血管生成拟态形成，呈现出较强的抑瘤效应[48]。

4 总结

Twist是正常胚胎发育中调控组织形态生成的关键转录因子，癌症细胞无限增殖的特性与胚胎期细胞的幼稚性十分相似，而Twist的异常表达可以诱导许多生物化学及细胞生物学变化而导致恶性上皮细胞形态和类型转变，促进肿瘤的发生发展。但究竟是什么激活了Twist表达，是细胞外基质即肿瘤微环境还是内在某种调控因子，以及Twist与其他相关通路，如NF-κB、基质金属蛋白酶(MMPs)、整合素(Integrin)、转化生长因子(TGF-β)及Wnt通路之间的联系目前尚未阐明，细胞通路并非单一作用，不同旁路常形成网络，对Twist所调控信号网络的研究可成为进一步基础研究的方向。

通过各种手段抑制Twist表达在不同程度上可降低肿瘤细胞侵袭性、逆转耐药、改善预后等，都具有重要的临床意义。针对Twist这一治疗靶点，进行多通路节点调控的临床疗效及机制研究，或可发展为新的治疗策略。

在中医方面，一些益气解毒、行气活血类药及方剂可不同程度下调细胞Twist蛋白表达，从而抑制恶性肿瘤生长、转移等，但是相关研究仍处于比较初级的阶段，系统的体内体外联合机制研究较少，未见针对临床患者标本的回顾及前瞻性研究，应用中药标准品或不同方剂针对Twist及相关通路的研究仍有很大空间，且具有临床指导意义及应用价值。

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RoleofTwistintheDevelopmentandProgressionofMalignantTumorandTheRelatedTraditionalChineseMedicineResearches

WANG Jing-xiao, ZHOU Tian△, HU Kai-wen△

(1.BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029，China；2.DongfangHospitalofBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100078，China)

In the development of malignant tumor, Twist acts as an important regulatory factor of multiple pathways. Normally, it is a highly conservation helix-loop-helix molecule. The abnormal expression of Twist in malignancy can induce epithelial-mesenchymal transition, alternation to cancer stem cell phenotype, energy metabolism reprogramming, and many other biological behaviors. Also it may have the potential to become the new diagnostic and prognosis indicator. Many studies have shown that traditional Chinese medicine have an impact on the expression of Twist so as to inhibit tumor progression. This review will shed some light on the latest research on the mechanism of Twist in tumor malignancy and the role of TCM in it hoping to sparkle some new ideas for future study.

Twist; Transcriptional factor; Materia medica; Traditional Chinese medicien

R730.31

A

1006-3250(2017)10-1481-04

国家自然科学基金青年基金项目(81403250)-活血化瘀药通过Twist介导的肿瘤转移调控通路对肺癌转移的干预作用研究

王婧筱(1989-)，女，北京人，在读博士，从事中西医结合肿瘤学的临床与研究。

△通讯作者：胡凯文(1963-)，男，教授，从事中西医结合临床肿瘤学研究,Tel:13911650713，E-mail: kaiwenh@163.com；周 天(1984-)，女，主治医师，从事中西医结合肿瘤学研究,Tel: 13466611847，E-mail: zhoutian_med@163.com。

2017-04-08