杨建松

银屑病中Th17细胞及相关细胞因子的作用及研究进展

杨建松

银屑病俗称“牛皮癣”，是一种临床多见、反复易发、多基因缺陷的顽固性红斑鳞屑性皮肤疾病。其发病机制尚未明确，多认为是在遗传易感、体内外等因素（感染、精神紧张、饮食及药物等）下发病或诱发加重，由Th1细胞、Th2细胞及众多细胞因子参与的免疫相关性疾病，临床表现为明显的红斑浸润，上覆有多层易刮除的干燥性银白色鳞屑，刮除后出现淡红色透亮薄膜，薄膜破溃有点状出血。近年来研究发现，除Th1、Th2细胞及其相关细胞因子外，另一种不同于Th1、Th2分化途径的免疫细胞也参与其发病，并命名为Th17细胞，并与其他免疫细胞相互作用下参与银屑病的发生。

1 银屑病的免疫学机制

银屑病在遗传背景下，结合体内外环境变化而起病，发病过程中某种环节被“触发”而激活在皮肤，一连串的细胞及因子在皮肤的角化形成细胞和免疫细胞间相互起作用，多认为是Th1/Th2促炎与抗炎作用失衡，并在调节性T淋巴细胞（Treg）、干扰素、肿瘤坏死因子（TNF）、朗格汉斯巨细胞和树突状细胞分泌的细胞因子参与下，引起免疫系统失调，在皮肤表面形成红斑鳞屑并浸润。随着对银屑病的治疗和观察，在银屑病复杂的发病机制中，一种分泌IL-17的CD4+T细胞被证实，且发现IL-17只存在于银屑病活体组织中，Th17细胞及其分泌的细胞因子参与银屑病的发病，在银屑病的免疫过程中起积极作用。

2 Th17

Th细胞在调节人类免疫应答中起到核心作用。初期CD4+T细胞可以分化为各种各样的Th细胞亚群或调节性T细胞。在转化生长因子β（TGF-β）和IL-6、IL-1的影响下，发现不同于Th1、Th2细胞，且依赖IL-23扩增和存在的一种CD4+T细胞，被命名为Th17细胞。Th17细胞及其分泌IL-17细胞因子（一种新发现的细胞因子家族的成员，包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（IL-25）和IL-17F）在皮肤组织中存在多方面效应，可影响炎症性细胞因子、集落刺激因子和来自树突细胞的趋化因子、中性粒细胞、T淋巴细胞、单核细胞/巨噬细胞和上皮细胞等［1］。并且银屑病斑块中的Th17受树突状细胞产生的IL-23刺激和维护，使Th17细胞得以存活、增殖［2］，且在所处的微环境中和抗原递呈细胞（尤其是树突状细胞）及其他类型T细胞相互作用。在银屑病中，Th17细胞分泌的细胞因子在表皮细胞中可引起棘层肥厚，角化过度和角化不全［3］。

3 Th细胞与银屑病

3.1 Th1与Th2 Th1细胞属于一种CD4+T细胞亚群，依靠其分泌IL-12，IL-18及IFN-α、γ与其他CD4+细胞（如Th2、Th17、Th22）区别。Th1细胞及所分泌的细胞因子（TNF-α、IFN-γ、IL-2）与慢性炎症性疾病的发展、持续有关系，Th1分泌的细胞因子有很强的炎症性作用，如激活巨噬细胞、嗜中性粒细胞和CD8+毒性T细胞，参与银屑病的发病机制［4］。另外，研究发现，银屑病中Th2细胞或IL-4+CD4+细胞具有炎症调节的保护性作用，通过检测银屑病血清中Th1、Th2细胞的多个细胞因子：银屑病中IFN-γ和IL-8有升高，而IL-10、IL-12降低，与疾病的严重程度参数存在一定的相关性。

3.2 Th1/Th17 研究发现，Th1/Th17细胞及相关细胞因子在银屑病的发病机制中起关键性作用［3］，在通过细胞分化与皮损发展去强调免疫调节介质的表达，并结合Th1-Th17细胞因子的超表达可以解释银屑病是处于一种低级的炎症状态［5］，且在研究银屑病患者不同表型的Th细胞亚群和对健康的影响中发现，银屑病相对的出现了T淋巴细胞亚群间的不平衡，表现为Th1/Th17细胞相对的增加，且Th1/Th17细胞百分比随疾病的严重程度（PASI）呈现一种线性的变化，从而认为免疫调节的异常与Th1/Th17表型占优势有关，且当疾病较严重时，这种变化更明显［6］。而在涉及银屑病患者骨髓间充质干细胞（MSCs）、Th1、Th2和Th17通路免疫调节基因的表达的一项研究中表明，大部分编码Th1和Th17细胞因子的基因（INF-γ，CXCL9，CXCL10，IL-6，IL-8，TNF-α，IL-23A，CCL2，CCL20，CXCL2，CXCL5，IL-17C，IL-17F，IL-17RA，IL-21，CCR5，TLR2）超表达在MSCs中使银屑病和健康受试者有所不同，认为通过Th1-Th17和Th2轴线的不平衡，可能促进银屑病发病的整体发病过程［7］。

3.3 Th17与Th22 Th17细胞受树突状细胞分泌的IL-23刺激而分泌IL-17，同时也被认为是IL-22的主要来源，但近年来发现一些CD4+T细胞仅分泌IL-22，不分泌IL-17或IFN-γ［8］，后来被称作Th22细胞，且认为IL-22分泌的增加潜在性地扩大皮肤的慢性炎症［9］。同时，在血浆中树突状细胞的帮助下，IL-22、IL-6 和TNF-α能促进Th22表型生成［10］。另外，IL-22和IL-20属于同一种细胞因子家族，IL-20和IL-22在结构上类似，在角质形成细胞中IL-22可刺激IL-20产生［11］。IL-20可以抑制终端分化，增加抗菌能力，在银屑病发病机制的后期效应阶段起到重要的作用。且因IL-6的刺激产生更高浓度的IL-22（同时高水平的IL-6与银屑病皮损严重性相一致）［12］，银屑病患者血清IL-22水平明显高于健康人，且IL-22水平与PASI和BSA（均为银屑病严重程度评分）呈显著正相关，IL-20的血清水平与PASI评分呈现正相关，IL-20、IL-22和IL-17的血清水平，与银屑病的临床严重程度和活动有关［5］。从对RUNX3基因在银屑病的作用研究中，同样观察到IL- 6、IL-20、IL-22、Th17和Th22细胞亚群水平较健康人显著升高［13］。总之，Th17 和Th22细胞因子参与银屑病发病机制，并起重要作用。3.4 Th17/Treg与银屑病 Th17细胞与Treg细胞同属一种CD4+细胞分化而来的T细胞亚群，且Treg细胞可调控Th17细胞，在一定的抗原提呈细胞和受体信号的作用下，Treg细胞可转化为Th17细胞分泌IL-17。在正常机体免疫状态下，Treg细胞和Th17细胞相互作用维持平稳状态；当机体存在免疫功能异常时，这一平衡状态将失衡［14］，且这种失衡状态，可能在银屑病发病环节中存在一定促进作用。有研究认为，在银屑病由无症状到出现典型皮损，Treg细胞和Th17细胞的平衡是必不可少的，同时皮损出现后表现出Foxp3/CD4比例升高［15］。另外，Treg细胞在抑制T淋巴细胞活化的能力上存在数量和功能上的缺陷，在减少免疫监管后，可能是T淋巴细胞增殖引起银屑病的发生［16］。

3 小结

银屑病是一种常见的免疫介导的慢性炎症性皮肤病，表现有角质形成细胞过度增殖和T淋巴细胞、树突细胞、巨噬细胞和中性粒细胞浸润等真皮血管内皮细胞炎症级联反应的特性。CD4+T细胞在宿主防御有害微生物过程中是免疫应答所必须的，且皮肤T淋巴细胞慢性活化作用在银屑病的发展中起到至关重要的作用，且Th1细胞的应答和Th2细胞的功能障碍在银屑病病变中出现免疫异常［17］，造成Th1/Th2的失衡。而T淋巴细胞分化的失衡，Th1/Th17随着银屑病严重程度（PASI）加重反应性增加，Th1/Th17和Th2轴线同时失衡，造成皮肤中表皮角化形成细胞的增生、血管生成、T淋巴细胞、树突状细胞、中性粒细胞和其他类型的白细胞的激活和浸润，保护性免疫反应调节降低，促进银屑病的发病［18］。且在银屑病患者皮损中，Th17细胞（分泌IL-17细胞和IL-17A转录的）可能在形成银屑病病理状态中协同增强Th1细胞。另外，在银屑病病变中IFN-γ水平明显更高和IL-4浓度相对降低［19］，针对Th2细胞分泌的IL-4治疗，通过减少皮损中IL-17从而减弱Th17细胞应答［18］。同时，Th17/Treg细胞在机体整体免疫功能异常状态下，两者间Treg细胞向Th17细胞转化加强［20］，促进IL-17细胞因子的分泌，在银屑病及其他自身免疫性疾病中起到促进发病的作用，因在多项研究结果中观察到，IL-17浓度和银屑病严重程度（PASI评分）间呈现一种显著的正相关［21］。同时Th17细胞的分化有取决于IL-23水平，IL-23和IL-17A在银屑病患者血中比健康人中浓度水平更高。研究发现，在银屑病患者血清中IL-17+CD4+T细胞的百分比显著增加，但IL-17A和IL-23的浓度并未表现任何的相关性，且差异无统计学意义，表明患者与健康人血清中IL-23和IL-17A浓度无显著差异，白介素浓度与银屑病PASI评分也无显著性差异［22］。且在以前的一项研究也未发现IL-23和IL-17水平间存在相关性证据，却支持银屑病患者血清中的IL-17水平与银屑病PASI评分呈正相关。但有研究针对IL-23和IL-17细胞因子浓度进行相关性分析却得出相反的结论，即IL-23和IL-17值呈现显著的正相关，IL-23的浓度伴随着IL-17浓度的增加［5］。几项研究结果相互矛盾，考虑细胞因子水平是否在时间上存在一定的波动，这需要更多的研究去连续监测分析细胞因子和T细胞的变化，故无法确定相关细胞因子间的具体关系，但却可以成为支持银屑病PASI评分与Th17及细胞因子存在相关性的有力证据，且可以确定为正相关。同时，与银屑病严重程度（PASI）呈正相关还有Th22分泌的IL-22，因其在银屑病患者中明显升高；IL-22可以由Th22、Th17细胞分泌，但未发现IL-17水平升高，故考虑Th22在银屑病的炎症过程更重要。有关银屑病分子水平上的治疗，RUNX3可以控制Th17和Th22细胞分化，从而减轻临床银屑病患者的症状，是一种较有前途的治疗策略［22］。

综上所述，银屑病在外部环境作用下，由机体内部免疫细胞及免疫相关因子相互作用导致皮肤慢性炎症性反应，目前已确定Th1、Th2、Th17、Th22细胞及Treg细胞、朗格汉斯巨细胞、树突状细胞及其分泌的细胞因子参与免疫异常反应，且通过不甚明确的、复杂的相互间作用，形成多个免疫轴索，参与银屑病的发病机制。在针对免疫相关基因、免疫细胞和转化、细胞因子功能的抑制，可以较好的阻断银屑病症状的发生或减轻其严重程度。目前这些，对免疫功能异常的研究和针对其关键节点的改变均有可能明确银屑病的致病机制、最大程度的缓解或治愈银屑病。

［1］ Armstrong AW,Voyles SV,Armstrong EJ.A tale of two plaques：convergent mechanisms of T-cell-mediated inflammation in psoriasis and atherosclerosis.Exp Dermatol, 2011, 20(7)：544-549.

［2］ Gaffen SL,Jain R,Garg AV.The IL-23-IL-17 immune axis：from mechanisms to therapeutic testing.Nat Rev Immunol, 2014,14(9)：585-600.

［3］ Tonel G,Conrad C,Laggner U.Cutting edge： A critical functional role for IL-23 in psoriasis.J Immunol, 2010, 185(10)：5688-5691.

［4］ Michalak-S A,Pietrzak A,Szepietowski JC.Cytokine network in psoriasis revisited.Eur Cytokine Netw, 2011, 22(4)：160-168.

［5］ Michalak-Stoma A,Bartosińska J,Kowal M.Serum levels of selected Th17 and Th22 cytokines in psoriatic patients.Dis Markers,2013, 35(6)：625-631.

［6］ Priyadarssini M,Divya Priya D,Indhumathi S.Immunophenotyping of T cells in the peripheral circulation in psoriasis.Br J Biomed Sci,2016, 73(4)：174-179.

［7］ Campanati A,Orciani M,Consales V.Characterization and profiling of immunomodulatory genes in resident mesenchymal stem cells reflect the Th1-Th17/Th2 imbalance of psoriasis.Arch Dermatol Res, 2014, 306(10)：915-920.

［8］ Auriemma M,Vianale G,Amerio P.Cytokines and T cells in atopic dermatitis.Eur Cytokine Netw, 2013, 24(1)：37-44.

［9］ Niebuhr M,Mainardy J,Heratizadeh A.Staphylococcal exotoxins induce interleukin 22 in human th22 cells.Int Arch Allergy Immunol, 2014, 165(1)：35-39.

［10］ Zhang N,Pan HF,Ye DQ.Th22 in inflammatory and autoimmune disease： prospects for therapeutic intervention.Mol Cell Biochem,2011, 353(1-2)：41-46.

［11］ Sabat R,Wolk K.Research in practice： IL-22 and IL-20：significance for epithelial homeostasis and psoriasis pathogenesis.J Dtsch Dermatol Ges, 2011, 9(7)：518-523.

［12］ Kaur S,Zilmer K,Leping V.Comparative study of systemic inflammatory responses in psoriasis vulgaris and mild to moderate allergic contact dermatitis.Dermatology, 2012, 225(1)：54-61.

［13］ Fu D,Song X,Hu H.Downregulation of RUNX3 moderates the frequency of Th17 and Th22 cells in patients with psoriasis.Mol Med Rep, 2016, 13(6)：4606-4612.

［14］ Kimura Akihiro,Kishimoto Tadamitsu.IL-6： regulator of Treg/Th17 balance.Eur J Immunol, 2010, 40(7)：1830-1835.

［15］ Mehta Nehal N,Dagur Pradeep K,Rose Shawn M.IL-17A production in human psoriatic blood and lesions by CD146+ T cells.J Invest Dermatol , 2015, 135(1)：311-314.

［16］ Zhang L,Li Y,Yang X.Characterization of Th17 and FoxP3(+)Treg Cells in Paediatric Psoriasis Patients.Scand J Immunol, 2016,83(3)：174-180.

［17］ Guttman-Yassky Emma,Nograles Kristine E,Krueger James G.Contrasting pathogenesis of atopic dermatitis and psoriasis-partⅡ： immune cell subsets and therapeutic concepts.J Allergy Clin Immunol, 2011, 127(6)：1420-1432.

［18］ Guenova Emmanuella,Skabytska Yuliya,Hoetzenecker Wolfram.IL-4 abrogates T(H)17 cell-mediated inflammation by selective silencing of IL-23 in antigen-presenting cells.Proc Natl Acad Sci U S A, 2015, 112(7)：2163-2168.

［19］ Zhu Kejian,Ye Jun,Wu Miao.Expression of Th1 and Th2 cytokine-associated transcription factors, T-bet and GATA-3,in peripheral blood mononuclear cells and skin lesions of patients with psoriasis vulgaris.Arch Dermatol Res, 2010, 302(7)：517-523.

［20］ Wing Kajsa,Sakaguchi Shimon.Regulatory T cells exert checks and balances on self tolerance and autoimmunity.Nat Immunol,2010, 11(1)：7-13.

［21］ Takahashi H,Tsuji H,Hashimoto Y.Serum cytokines and growth factor levels in Japanese patients with psoriasis.Clin Exp Dermatol,2010, 35(6)：645-649.

［22］ Chhabra S,Narang T,Joshi N.Circulating T-helper 17 cells and associated cytokines in psoriasis.Clin Exp Dermatol, 2016,41(7)：806-810.

314000 蚌埠医学院