苗文春 孙海燕 陶师 陈岳华 朱卫国

IgM型原发性浆细胞白血病一例伴文献复习

苗文春 孙海燕 陶师 陈岳华 朱卫国

原发性浆细胞白血病是临床上一种比较少见的疾病，而IgM型原发性浆细胞白血病临床更为罕见，且极易与Waldenstrom巨球蛋白血症相混淆，其临床症状表现为贫血、出血、感染、骨痛等症状。原发性浆细胞白血病对化疗整体反应较差，疾病进展迅速，生存期较短，预后不良，目前国内外尚无治疗原发性浆细胞白血病的标准方案。本文回顾性分析1例IgM型原发性浆细胞白血病患者的临床资料，现报道如下。

1 临床资料

患者，男性 65岁。因“乏力伴胸痛2个月”于2014年8月19日入院。体格检查：T：36.9℃ P：80次/min R：20次/min，BP：124/68mmHg。神志清，精神软，浅表淋巴结未及明显肿大。胸骨压痛（+），双肺呼吸音清，心律齐，各瓣膜区未及明显病理性杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，双下肢无浮肿，神经系统检查无阳性体征。既往有高血压病史20余年，曾服用“硝苯地平片”控制血压，血压控制平稳。2个月前曾在绍兴某医院就诊，经血液及骨髓等检查未发现异常。辅助检查：血常规白细胞16.4×109/L，血红蛋白75g/L，血小板123×109/L，异常细胞占27%。外周血球蛋白86.3g/L，血免疫球蛋白：IgG13.5g/L（正常参考值范围7.23～16.85g/L），IgA0.17g/L（正常参考值范围0.69～3.82g/L），IgM66g/L（正常参考值范围0.63～2.77g/L），血β2微球蛋白6.18mg/L，血轻链：KAP轻链：137g/L（正常参考值范围5.74～12.8g/L），LAM轻链：2.42g/L（正常参考值范围2.69～6.38g/L）。尿轻链：KAP轻链：9.85g/L（正常参考值范围 0～0.02g/L），LAM 轻链：＜0.05g/L（正常参考值范围0～0.05g/L）。24h尿蛋白定量4.39g/L。外周血涂片分类：中性中幼粒细胞占1%，中性杆状核粒细胞占7%，中性分叶核粒细胞占2%，嗜酸粒细胞占4%，成熟淋巴细胞占29%，淋巴样浆细胞占56%，幼浆细胞占1%。骨髓常规：浆细胞系统增生明显活跃，原浆+幼浆占39%，成熟浆细胞占7%，并可见41%淋巴样浆细胞。骨髓活检：病理所见骨髓造血组织增生十分低下，代之以浆样细胞弥漫片状增生，考虑浆细胞性骨髓瘤。骨髓免疫分型示：异常浆细胞约占非红系细胞的63.64%（CD56-、CD19-、CD22-、CD138++、sIgM+、CD20部分表达，cKappa单型性表达）。骨髓染色体结果：核型，46，XY。血清蛋白电泳：白蛋白：34.8%，α1：2.4%，α2：8.6%，β：4.5%，γ：49.7+M%。血清免疫固定电泳：IgM、KAP单克隆免疫球蛋白阳性。尿免疫固定电泳：KAP游离轻链阳性。胸部CT：纵隔多发肿大淋巴结影，T11椎体内低密度影，双侧胸腔少量积液。腹部B超示：脾长径126mm，厚43mm，肝、胆、胰、双肾未见明显异常。心脏超声检查示左房增大，升主动脉增宽，左室舒张功能减退。杭州某医院PET-CT检查结果：体部扫描区域内骨骼密度弥散性减低，多发虫噬样低密度灶，伴FDG代谢不均匀轻度增高，结合骨髓活检，考虑多发性骨髓瘤可能；全身多发大小不等淋巴结，部分FDG略代谢，脾脏肿大伴PDG代谢轻度增高，肝脏饱满，FDG代谢不均匀轻度增高。

入院诊断原发性浆细胞白血病（IgM、KAP轻链型）。于2014年9月2日予PCD方案化疗（硼替佐米针1.3mg/m2，d1，d8，d15，d22；环磷酰胺针 0.5，d1，d8，d15，d22；地塞米松针 20mg d1～2，d8～9，d15～16，d22～23）。2014 年10月4日骨髓常规提示原浆+幼浆占58%，予PAD方案化疗（硼替佐米针1.3mg/m2，d1，d8，d15，d22；表阿霉素针15mg，d1，d8，d15，d22；地塞米松针 20mg，d1～2，d8～9，d15～16，d22～23）。2014 年 11 月 1 日骨髓常规示原浆+幼浆26.5%，残留检测：异常细胞约占非红细胞总数的31.78%（CD19～ CD56～ CD38+CD138+）。血轻链 ：KAP 轻链90.3g/L；血免疫球蛋白：IgM 11.31g/L。2014年11月10日、2014年12月20日分别予PCD方案化疗（硼替佐米针1.6mg/m2，d1，d8，d15，d22 ；环磷酰胺 0.5，d1，d8，d15，d22 ；地 塞 米 松 针 20mg，d1～2，d8～9，d15～16，d22～23）。2015年2月6日予PFCD方案化疗（硼替佐米针1.6mg/m2，d1，d8，d15，d22；氟达拉滨针 35mg d1～2；环磷酰胺针300mg d1～2 ；地 塞 米 松 针 20mg d1～2，d8～9，d15～16，d22～23），化疗间歇期，沙利度胺片100mg，1次/晚，维持治疗。2015年3月28日外周血白蛋白17.8 g/L，免疫球蛋白：IgM 47.36g/L，血β2微球蛋白＞8mg/L，血KAP轻链152g/L，尿KAP轻链7.39g/L。血常规白细胞3.3×109/L，血红蛋白58g/L，血小板74×109/L。患者全身骨痛明显，胃纳差，伴肺部感染，拒绝行骨髓穿刺检查，予抗炎、止痛、营养支持等治疗。

2 讨论

浆细胞白血病（plasma cell leukemia，PCL）是一种较为少见的浆细胞恶性肿瘤，分原发性（PPCL）和继发性（SPCL）两种类型，其特征为外周血浆细胞比例＞20%或绝对值＞2×109/L，伴有形态学异常，目前尚无标准治疗方案。年轻患者一旦缓解后应尽早行异基因造血干细胞移植［1］，但对老年患者干细胞移植风险极大，一般较少采用。常规化疗完全缓解率低，中位生存期短，加之老年患者心、肺及肾等基础疾病较多，耐受性差，常因与治疗相关的感染、心脏毒性、肝、肾功能损害等情况被迫终止治疗，目前对于年龄偏大的患者仍以硼替佐米（Bortezomib，商品名万珂）为基础的联合化疗为主。

原发性IgM型浆细胞白血病极为罕见，国内外鲜有报道，需与Waldenstrom巨球蛋白血症鉴别，后者是一种慢性淋巴细胞增殖性疾病，属于B细胞淋巴瘤范畴，特点为骨髓中浆细胞样淋巴细胞浸润并伴有外周血单克隆性IgM异常增高。Waldenstrom巨球蛋白血症骨髓中以小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞、成熟浆细胞增生为主；而PCL患者的骨髓中以原始、幼稚浆细胞增生为主，且外周血浆细胞比例＞20%，易出现溶骨性病变、病理性骨折，Waldenstrom巨球蛋白血症以肝脾淋巴结肿大为主，骨质破坏少见。

PCL是一类高度侵袭性的浆细胞疾病，预后极差，以硼替佐米为基础的方案对多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）高度有效，但在治疗PCL方面的有效性和安全性却少有报道［2］。国内外对PCL的治疗以硼替佐米为主的联合化疗方案最为常见，如硼替佐米联合地塞米松、阿霉素、环磷酰胺、沙利度胺、雷那度胺等，治疗效果因人而异，总体而言，近期缓解率较高，远期缓解率及生存率较低。姜波等［3］在国内首次报道硼替佐米联合自体外周血干细胞移植治疗2例PPCL，患者均获完全缓解（CR）。魏娜［4］曾用硼替佐米联合化疗治疗1例IgA型PPCL患者，达到完全缓解，经后续巩固治疗，持续缓解状态，而不良反应轻微，随访37个月，仍无病生存。Tamura S采用硼替佐米/地塞米松/来那度胺方案联合持续血液透析治疗一例合并肾功能衰竭和肺动脉高压的PPCL患者，1个疗程后即达到完全缓解［5］。

本例患者采用硼替佐米联合地塞米松、环磷酰胺的化疗方案，效果不佳，改予硼替佐米、地塞米松、表阿霉素的联合方案，骨髓原、幼浆细胞比例和外周血IgM、KAP轻链均较前下降，但出现心功能不全症状，随后的治疗改用硼替佐米联合地塞米松、环磷酰胺的化疗方案，硼替佐米剂量由1.3mg/m2加大到1.6mg/m2，并在最后一次化疗中同时联合氟达拉滨，仍未获完全缓解。赵海燕［6］报道1例PPCL多器官浸润，最初使用万珂为基础的化疗很快达到缓解，但沙利度胺维持治疗后短期内即出现复发，再次给予化疗，即出现右小腿、肝脏、胸膜、骨等多处髓外浸润，疾病难以控制，进展迅速，最终严重感染死亡。王迎等［7］对23例PPCL患者进行了回顾性分析，临床特征不同于典型的MM，而与急性白血病更为相似，免疫球蛋白以IgG和IgA型为主，患者个体间临床表现及实验室检查异质性大，接受≥3个疗程化疗，耐受性较好，但疗效欠佳，接受治疗的PPCL患者中位生存时间为1年，未接受治疗者中位生存时间仅半年。

Usmani SZ［8］通过回顾性分析发现，无论采用何种治疗方案，PPCL与MM相比，其总生存时间、无进展生存时间、完全缓解持续时间均更为短暂。Todoerti K在一项多中心前瞻性临床试验中，通过与MM患者作对照，采用高密度微阵列技术分析21例新诊断的PPCL患者转录水平和表达谱，最终发现其中3个基因的表达与雷那度胺/地塞米松的一线治疗方案缓解率相关，而另外27个基因表达与总生存率相关［9］。由于PPCL是一种罕见的和高度侵袭性的浆细胞疾病，迄今为止，尚无PPCL microRNA表达的相关报道。Lionetti M［10］通过FISH和单核苷酸多态性序列分析技术研究发现，4 个 miRNA（miR-497，miR-106b，miR-181a，miR-181b）的表达水平与治疗反应相关，4个miRNA（miR-92a，miR-330-3p，miR-22，miR-146a）表达水平与治疗结果相关。

Ueda S［11-13］采用减低剂量的万珂、来那度胺、地塞米松方案治疗一例PPCL患者获得严格意义的完全缓解，而不良反应轻微。随着新药的获得和造血干细胞广泛开展，尽管长期生存时间较差，但治疗结果更令人鼓舞。包括新药在内的联合治疗方案初始诱导，后续有条件的干细胞移植开展，进一步提升了PCL患者的生存时间。随着更多新药的出现，及对细胞遗传学研究的进一步深入，PCL的整体治疗效果和预后会取得更满意的结果。

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312000 浙江省绍兴第二医院