朱灏，任晓敏，蔡金赞，冒晨昱，潘道蓉，田乃亮，张瑶俊

临床研究

经导管主动脉瓣置换术后新发心房颤动的系统评价

朱灏，任晓敏*，蔡金赞，冒晨昱，潘道蓉，田乃亮，张瑶俊

目的：系统评价经导管主动脉瓣置换术后新发心房颤动（房颤）的发生率及预测因子。

方法：全面检索PubMed、Springer、Elsevier-SDOL、EMbase、SSCI、CNKI、VIP、中国生物医学文献数据库、万方数据资源系统在2009-01至2016-01期间发表的主动脉瓣置换术后新发房颤的研究文献。利用疾病患病率或发病率质量准则评价文献质量，运用Comprehensive Meta Analysis软件版本2.0进行Meta分析。

结果：最终纳入14个研究，其中4个为多中心随机对照研究，共包含6 626例接受经导管主动脉瓣膜置换术的严重主动脉瓣狭窄患者。术后新发房颤的发生率为11.1%[95%可信区间（CI）: 10.3～11.9]。经导管主动脉瓣膜置换术后发生新发房颤的独立预测因子包括：经心尖途径[比值比（OR）=2.16，95%CI：1.58～2.94，P＜0.001]、手术相关心脏事件（OR=1.59，95% CI：1.08～2.36，P=0.01）、手术相关出血事件（OR=1.56，95% CI：1.00～2.45，P=0.04）、心房过大（每增加1mm/m2，OR=1.21，95% CI：1.09～1.34，P＜0.001）。

结论：经导管主动脉瓣置换术后新发房颤的发生率较高，且可能导致严重的临床不良事件。深入研究其预测因子有利于提高主动脉瓣置换术后的安全性。

心脏瓣膜，人工；心房颤动；系统分析

Objective: To systematically review the occurrence rate and predictors of new-onset atrial fbrillation (NOAF) in patients after transcatheter aortic valve replacement (TAVR).

Methods: We completely searched PubMed, Springer, Elsevier-SDOL, EMbase, SSCI, CNKI, VIP, Chinese biomedical literature database, Wanfang data resource from 2009-01 to 2016-01 for literatures regarding NOAF after TAVR. The quality of literature was assessed by Loney criteria and Jadad scale; Meta analysis was conducted by Comprehensive Meta-analysis version 2.0 software.

Results: A total of 14 eligible studies including 4 multi center randomized clinical trial were fnally enrolled. There were 6626 patients with severe aortic valve stenosis received TAVR in our research. The post-procedural occurrence rate of NOAF was 11.1% (95% CI 10.3-11.9); the relevant predictors included trans-apical approach (OR=2.16, 95% CI 1.58-2.94, P＜0.001), operation related cardiac event (OR=1.59, 95% CI 1.08-2.36, P=0.01), operation related bleeding event (OR=1.56, 95% CI 1.004-2.45, P=0.04), larger atrial size, with each 1 mm/m² elevation (OR=1.21, 95% CI 1.09-1.34, P＜0.001).

Conclusion: The occurrence rate of NOAF was relatively high in patients with TAVR, which may incur severe clinical adverse event. Intensive study for its predictors could improve the safety of TAVR in relevant patients.

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:1106.)

经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）是一种以介入方式完成主动脉瓣置换的新技术，由法国的Cribier等[1]于2002年首次报道，为失去外科手术机会的严重主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）患者的治疗带来了希望。PARTNER A研究表明TAVR治疗AS患者与传统的外科手术相比疗效相当，术后随访1年的死亡率没有明显差异[2]。同时PARTNER B研究表明TAVR治疗组患者1年的死亡率和复合终点事件发生率均显著低于药物保守治疗组[3]。因此，近年来TAVR已经逐渐成为高危AS患者的一种替代治疗选择[4]。

Framingham研究中报道了大约有20%的脑卒中由心房颤动（房颤）引起[5]。现有研究表明，罹患严重AS的高龄（＞80岁）患者中，约有25%～35%合并有房颤[6-9]，而术前存在的房颤是这些患者外科手术治疗后远期不良事件（包括死亡、心力衰竭、卒中）发生的重要危险因素[10]。而外科主动脉瓣置换手术后新发房颤作为常见并发症也一直困扰着临床[6-9]，且与术后死亡率的增加直接相关[10]。近年来，TAVR术后新发房颤的不断报道也引起了人们对于该并发症的关注。2014年公布的随机对照研究US CoreValve High Risk试验表明，外科主动脉瓣置换术后发生新发房颤的发生率为30.5%，而TAVR术后新发房颤的发生率为11.7%（P＜0.001)[11]。虽然TAVR显著降低了新发房颤的发生率，但由于其临床后果较为严重不可被忽视。另外，研究新发房颤的预测因子有助于临床重视预防，从而进一步减少新发房颤，提高患者术后生活质量，最终改善TAVR术后的长期临床预后。本文旨在分析重度主动脉瓣狭窄患者接受TAVR治疗术后新发房颤的发生率和预测因子。

1 资料与方法

我们严格按照Cochrane协作网的PRISMA声明进行Meta分析。

1.1 研究纳入和排除标准

纳入标准：（1）研究类型为已公开发表的随机对照或注册登记研究。（2）研究对象为接受TAVR术的严重AS患者。（3）研究报道TAVR术后的新发房颤发生率。

排除标准：（1）研究未区分经TAVR术后患者的房颤是否为新发。（2）研究未报道TAVR术后新发房颤的发生率。（3）无法提取数据的研究。（4）研究中入选人群相同或重合。

1.2 检索策略

截止2016-01，使用主题词结合自由词进行检索。中文检索词包括：主动脉瓣置换术、经导管主动脉瓣置换术、经导管主动脉瓣植入术、新发房颤。英文检索词包括： aortic valve replacement, transcatheter aortic valve replacement, transcatheter aortic valve implantation, new-onset atrial fibrillation, new atrial fibrillation。系统检索PubMed、Springer、Elsevier-SDOL、EMbase、SSCI、VIP、CNKI、中国生物医学文献数据库、万方数据资源系统中2009-01至2016-01期间发表的有关TAVR术后新发房颤的文献。同时回顾参考文献和早期Meta分析，纳入符合标准的研究。

1.3 资料提取和质量分析

由两名研究员（朱灏、任晓敏）独立进行文献检索、数据提取和质量评估，当有任何不同意见时将与第三名研究员（张瑶俊）讨论决定。提取包括纳入研究基本情况（设计方案、样本量），研究对象年龄、性别、手术途径、欧洲心血管手术危险评分（EuroSCORE）等基线资料和新发房颤发生率、死亡率等临床事件资料。同时提取了文献中关于新发房颤预测因子的相关数据，以及提取了各文献中关于新发房颤发生时间及持续时间所占的人数比例。

文献质量评价和控制：由于观察性研究尚缺乏公认的质量评价标准，本研究参考Loney等[12]提出的疾病患病率或发病率研究质量评价准则评价纳入文献质量。该准则从研究方法的有效性、结果的合理解释和适用范围3个方面设置了8条标准对文献进行评估和评分，得分范围0～8分，得分越高，表示文献质量越好。根据改良Jadad量表（1～3分为低质量，4～7分为高质量）评估纳入的随机对照研究的质量：随机序列的产生、随机化隐藏和盲法，分别为恰当2分，不清楚1分，不恰当0分，以及有无退出与失访得1分或0分。

1.4 统计学分析

本研究对照Cochrane手册的系统评价指南，进行标准的数据提取和计算。采用随机效应模型（DerSimonian and Laird，D-L模型）计算95%可信区间，设定显著水平为0.05（双侧），并用森林图展示假设检验结果。使用I2检验分析异质性，当I2＞50%时，认为存在显著异质性。敏感性分析通过每次剔除一个研究并重新进行分析。所有统计分析均采用Comprehensive Meta-Analysis Software版本2.0完成。

2 结果

2.1 纳入文献的基本情况

依据上述检索策略，初检获得文献共计768篇，通过阅读题目、摘要后，排除掉722篇与本文内容无关的文献，初筛后获得文献36篇，仔细阅读全文后，排除掉12篇无新发房颤相关数据的文献、5篇综述、3篇重复的文献和2篇会议报道后，最终确定14篇文献的临床研究符合纳入条件。所有已纳入的文献均为英文文献，研究地点分别在美国、法国、加拿大等，其中4篇为多中心随机对照研究（表1）。所纳入文献的研究时间跨度为6年（2010年～2016年）。2篇对TAVR术后新发房颤的发生的独立预测因子进行了分析。文献质量评价及研究类型见表1。

2.2 患者的基线特征（表1）

本Meta分析包含6 626例接受了TAVR术的患者。所纳入研究的基线特征包括研究对象年龄、手术途径、欧洲心血管手术危险评分（EuroSCORE）等。

表1 入选14篇文献的基线特征和质量

2.3 新发房颤发生率及预测因子

研究结果显示TAVR术后新发房颤的发生率为11.1%[95%可信区间（CI）：10.3～11.9]，见表2。另外，经心尖途径新发房颤发生率显著低于经股动脉途径（OR=3.265，95%CI:2.469～4.371，P＜0.001；表3）。TAVR术后发生新发房颤的独立预测因子包括：经心尖途径[比值比（OR）=2.16，95%CI：1.58～2.94，P＜0.001]、手术相关心脏事件（OR=1.59，95%CI：1.08～2.36，P=0.01）、手术相关出血事件（OR=1.56，95%CI：1.00～2.45，P=0.04）、心房过大（每增加1 mm/m2，OR=1.21，95%CI：1.09～1.34，P＜0.001，表4）。

2.4 敏感性分析和偏倚

每次删除一个研究，使用固定效应模型评价其对Meta分析结果的影响，未发现对总体结局产生统计学改变。使用固定效应模型和随机效应模型所得结果相似，说明合并结果稳定性好，基本可靠。但是由于并非所有文章都可以提取完整和适合的数据，因此存在一定的发表偏倚。

表2 经导管主动脉瓣置换术后新发房颤的发生率

表3 经心尖和经股动脉经导管主动脉瓣置换术后新发房颤的比较

表4 经导管主动脉瓣置换术后新发心房颤动的预测因子

3 讨论

本文分析14篇文献后发现，TAVR术后新发房颤的发生率为11.1%，这表明目前TAVR术后的新发房颤发生率仍较高，影响患者临床预后。因此了解新发房颤的预测因素，并进一步对症处理，可以减少术后房颤的发生率。本文对TAVR术后发生新发房颤的独立预测因子进行了汇总包括：经心尖途径、手术相关心脏事件、手术相关出血事件、心房过大（每增加1 mm/m2）。这些影响因子都有相应的引起房颤的机制，经心尖途径容易引起新发房颤可能与胸廓切开术中通气限制以及术后疼痛所引起的高肾上腺素状态有关[23,24]。而术中的心肌损伤和出血事件则被认为参与了电生理重构，缺血和损伤导致钙离子超载现象和心肌间质纤维化，造成电传导不均一以及局部传导阻滞或折返，使得心房肌细胞间的缝隙连接蛋白分布改变，影响心肌细胞间的信号传导。此外，心房过大会导致其产生电生理特性的改变，发放快速冲动，驱使周围心房组织产生房颤，并由多微波折返机制维持[25]。

新发房颤作为TAVR术后的常见并发症之一，目前相关的研究和报道较少，Jørgensen 等[26]报道的发生率在4%～32%，与本文相似，本文综合以往的研究数据发现了TAVR术后新发房颤的发生率在0.6%～35.2%。其中PARTNER-B研究中新发房颤的报道率仅为0.6%，但是该研究早于2010年，术后心电监护的时间可能不足，也有可能是术后时间＜10 min的新发房颤被研究者所忽略。而Motlotch等[13]研究中报道了其发生率为3.6%，但文中指出所有的术后新发房颤患者均来自经心尖途径组，而经股动脉途径组没有发生这一并发症，该文还通过荟萃分析发现经心尖途径发生新发房颤显著低于经股动脉途径（OR=3.265，95%CI：2.469～4.371，P＜0.001），这可能与采取经心尖途径中胸廓切开术中通气限制以及术后疼痛所引起的高肾上腺素状态有关[24]。另外，大多合并有外周动脉疾病而不能施行经股动脉途径，因此这一人群的基线特点决定了术后跨主动脉瓣膜压差仍然较高，同时左心房压力值也偏高，导致折返机制发生，产生并维持房颤心律。而Tanawuttiwat等[18]的研究中报道的TAVR术后房颤的发生率为35.2%，其中经心尖途径术后发生房颤的比例为61.3%，文中认为年龄是该研究中术后新发房颤的重要影响因素，而对于部分合并有严重钙化的患者，使用钙拮抗剂可能从术中缺血和损伤的钙离子超载机制方面影响术后新发房颤发生率的增加。该文通过荟萃分析报道了TAVR术后新发房颤的发生率情况，为临床开展TAVR术后新发房颤的预防及治疗提供了参考。

各研究所报道的TAVR术后新发房颤的发生时间基本上集中在术后72 h内，占发病患者的86.36%～100%，这提示我们应在临床中着重注意术后72 h内的心电监护，早期发现新发房颤的发生，且发病后的持续时间主要在48～72 h内，占发病人数的66.6%～100%，并且均没有报道自行转复心律或相应的使用抗心律失常药物，如普罗帕酮、胺碘酮等，这表明TAVR术后新发房颤有可能是可以自愈的，是否需要早期复律治疗，以及如何进行复律治疗，将有待相应的探讨术后早期复律治疗的研究。

新发房颤因其不良预后已然引起临床充分关注。France-2注册研究中发现，新发房颤的患者30 d的临床结果与无新发房颤的患者相比没有统计学差异，而1年的随访发现，新发房颤的患者的全因死亡率明显较高（20.7% vs 11.1%，P=0.003），这说明TAVR术后新发房颤可能会导致远期死亡率的升高[23]。2015年发表的一项小型随机研究CLEANTAVI研究中使用脑保护装置可以降低术后卒中的发生率，用于预防房颤可能带来的不良后果，改善患者远期的预后[27]，但由于样本量较小，尚无很强的说服力，仍需更多的大型研究加以验证。而术后使用抗凝药物，以减少房颤可能带来的卒中等不良后果，其使用的适应证和使用方法目前尚无定论，目前均按照现有的房颤治疗指南推荐进行治疗。正在进行的BRAVO-3随机对照研究所研究的方向正是TAVR术后抗凝治疗的相关问题[28]，将有可能解决是否需要TAVR术后常规抗凝还是仅用于合并有房颤的患者，是使用肝素还是使用比伐卢定治疗。

本文报道了既往研究中新发房颤的合并估计发生率，同时对其中发生率最高及最低的研究进行了分析讨论，此外，对于新发房颤的预测因子进行了汇总分析及机制讨论，然后分析了新发房颤的发生时间及持续时间特点，并结合这一特点进行了临床应用中的探讨，最后对于新发房颤的预后影响及未来进行了展望。

但本文也存在一定的局限性：（1）本研究入选的文献大多为非随机对照研究，样本量较小；（2）瓣膜的大小和输送系统的尺寸也是手术过程中发生大出血事件及外周血管损伤的重要诱因，入选文献中缺乏相应的研究数据；（3）本文存在一定的偏倚，并非所有文章都可以提取完整和适合的数据，同时一部分房扑的患者也纳入了相应的研究。

总之，新发房颤作为TAVR术后的常见并发症，发生率仍然偏高。通过有效的预防措施以及积极的抗凝等治疗，有助于减少其发生率以及相应的长期不良预后。这将为TAVR治疗更多、更广泛的AS患者提高临床安全性。

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（编辑：许菁）

Systematic Review of New-onset Atrial Fibrillation in Patients After Transcatheter Aortic Valve Replacement

ZHU Hao, REN Xiao-min, CAI Jin-zan, MAO Chen-yu, PAN Dao-rong, TIAN Nai-liang, ZHANG Yao-jun.
Department of Cardiology, Nanjing Hospital Affliated to Nanjing Medical University, Nanjing (210006), Jiangsu, China
Corresponding Author: ZHANG Yao-Jun, Email:13770668667@139.com

Heart valve, prosthesis; Atrail fbrillation; Systematic review

210006 江苏省南京市，南京医科大学附属南京医院 心血管内科

朱灏 住院医师 硕士 主要从事介入心脏病学研究 Email：1013656830@qq.com 通讯作者： 张瑶俊 Email：13770668667@139.com*为共同第一作者

R54

A

1000-3614（2016）11-1106-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.11.015

（2016-03-10）