闫 冰吴灵敏王丽英苏伟娟杨叔禹

硫辛酸与当归四逆汤加减方治疗糖尿病周围神经病变的临床观察

闫 冰1，2吴灵敏3王丽英1，2苏伟娟1，2杨叔禹2

目的 评价硫辛酸和当归四逆汤加减方治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效及安全性。方法 112例2型糖尿病周围神经病变患者随机分成两组，当归四逆汤加减方组57例，硫辛酸组55例；分别给予当归四逆汤加减方和硫辛酸胶囊治疗12周。比较两组治疗前、后多伦多评分（TCSS）、临床症状积分、中医证候评分及血糖、血压、肝肾功等相关指标的变化。结果 107例患者完成了12周的临床研究，脱失率为4.46%。药物干预12周后，TCSS总有效率比较，当归四逆汤加减方组68.52%，硫辛酸组71.70%，（P＞0.05）；中医证候积分总有效率比较，当归四逆汤加减方组92.6%，硫辛酸组86.6%，（P＞0.05）。治疗后两组中医证候积分均有下降，当归四逆汤加减方组改善优于硫辛酸组（P＜0.05）。针对手足畏寒、头晕目眩、心悸等症状的改善，当归四逆汤加减方的疗效优于硫辛酸（P＜0.05）。两组治疗中未观察到不良反应。结论 硫辛酸和当归四逆汤加减方均能有效改善糖尿病周围神经病变的症状；当归四逆汤加减方对患者手足畏寒、头晕及心悸症状改善效果更明显。

糖尿病周围神经病变；硫辛酸；当归四逆汤

糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是临床上常见的糖尿病（Diabetes mellitus，DM）慢性并发症。病史10年以上的糖尿病患者，约有50%将出现不同程度的周围神经病变［1］。糖尿病本身可以使患者发生足溃疡和下肢截肢的风险增加；糖尿病神经病变作为独立的预测因素，患者发生死亡的全因风险及糖尿病相关的风险会进一步升高［2］。DPN会严重影响糖尿病患者的生存质量，给家庭带来严重的心理负担和经济负担，同时增加了社会的医疗负担，是公共卫生事业所面临的巨大挑战。

现代医学尚未完全阐明DPN的发病机制，临床上也缺乏特异性的治疗。普遍认为，DPN发生与长期高血糖导致的多元醇通路激活、肌醇减少、糖基化终产物蓄积等代谢异常以及缺血缺氧、神经营养因子减少等多种致病机制有关［3］。治疗上多将控制血糖、血压和血脂作为基础，结合改善循环、营养神经、抗氧化以及止痛等药物的应用［4］。硫辛酸具有抗氧化作用，可以抑制醛糖还原酶，降低神经组织的脂质氧化，是众多指南推荐的临床常用的DPN治疗药物，其疗效及安全性已经获得公认。

中医文献中早就有类似糖尿病周围神经病变主要症状的记载，属于中医的“痹证”、“脉痹”、“血痹”、“麻木”、“不仁”等范畴，故从中医药角度探讨糖尿病周围神经病变的防治方法具有发展前景。我院杨叔禹教授［5-6］在长期临床中结合中医理论的认识，认为肝血不足、脉络痹阻可能是糖尿病周围神经病变的主要病机，在经典当归四逆汤基础上加减制成当归四逆汤加减方用于DNP患者［7］，可改善糖尿病周围神经病变的麻、凉、痛等不适。近年来有关当归四逆汤治疗DPN的文献报道也显示类似的结果［8］。

本研究采用随机开放设计，运用症状及相关定量评分表以客观对比并评价硫辛酸与当归四逆汤加减方治疗糖尿病周围神经病变的疗效及安全性，探讨中医药在糖尿病慢性并发症治疗上的特色与优势。

1　资料与方法

1.1一般资料

2012年3月～2013年11月就诊于厦门大学附属第一医院的DPN患者112例。随机分为2组：其中当归四逆汤加减方组57例，硫辛酸组55例。患者平均年龄为（56.99±8.39）岁；其中女性55例，男性57例。DM平均病程为（5.31±4.74）年，DPN平均病程（14.66±18.19）个月。共107例患者完成了12周的临床研究，共脱失5例，其中当归四逆汤加减方组3例，硫辛酸组2例，脱失率为4.46%。

本研究的入选患者均符合1999年世界卫生组织（WHO）公布的糖尿病诊断标准；符合2010年《中国2型糖尿病防治指南》的糖尿病周围神经病变的诊断标准；符合参照《中医临床诊疗术语国家标准》、《中药新药临床研究指导原则》以及2011年《糖尿病周围神经病变中医防治指南》的血虚寒凝证的辨证标准；同时符合年龄18～70岁；HbA1c＜10%；多伦多评分＞5分。本研究试验方案经医院医学伦理委员会审议批准；患者自愿签署书面知情同意书。

两组患者治疗前的一般资料，以及血压、血脂、空腹血糖、HbA1c等理化指标的比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2研究方法

患者在药物干预前，停用一切影响试验结果的药物，如：营养神经、扩张血管等。2周后，符合标准者按要求随机分组，正式进入治疗期。所有患者均接受糖尿病饮食和运动的指导，参照2010年《中国2型糖尿病防治指南》接受降糖、降压、调脂药物治疗。周围神经病变由卫材公司提供的简易筛查工具统一筛查；按规范流程进行针刺觉、触压觉、温度觉、震动觉、位置觉、踝、膝反射等检查及评价。

患者在原有降糖方案治疗基础上分别接受当归四逆汤加减方和硫辛酸胶囊的治疗，疗程共12周。当归四逆汤加减方由本院药品中心制剂室统一制造及包装；为胶囊剂型，0.42 g/粒，每日3次，每次4粒，餐前服用；硫辛酸由江苏万禾制药有限公司统一提供；为胶囊剂型，0.1 g/粒，每日3次，每次2粒，餐前服用。

多伦多评分（TCSS）［9］、临床症状积分［10］作为疗效的主要指标；中医证候积分及中医各单项症状评分；空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）及胆固醇（CHO）、甘油三酯（ TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）作为疗效的次要指标；同时在治疗前后监测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、肌酐（CRE）、尿素氮（BUN）、心电图作为评价安全性的指标。

1.3疗效标准

参照2002年《中药新药临床研究指导原则》，疗效评估采用尼莫地平法，计算公式为：（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。

1.4统计方法

运用统计软件SPSS 13.0进行数据分析。计量资料符合正态分布的，采用t检验，组间差异采用协方差分析；不符合正态分布的采用非参数检验。计数资料采用χ2检验或Ridit分析，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2　结果

2.1血糖、血压、血脂的比较

表1　治疗前后血糖、血压、血脂比较（）

表1　治疗前后血糖、血压、血脂比较（）

注：a：△FPG、HbA1C%组内比较：P＜0.05；b：FPG、HbA1C%治疗前、后组间比较：均P＞0.05；c：SBP、DBP、CHO、TG、LDL-C、HDL-C组内比较，治疗后组间比较：均P＞0.05

项目　当归四逆汤加减方组（54例)　硫辛酸组（53例）治疗前　　治疗12周　　治疗前　　治疗12周7.15±1.02△7.18±0.96△126.70±12.02 79.30±7.70 4.51±0.83 1.36±0.66 2.63±0.65 1.44±0.48 FPG（mmol/L）HbA1C（%）SDP（mm Hg）BDP（mm Hg）CHO（mmol/L）TG（mmol/L）LDL（mmol/L）HDL（mmol/L）7.58±1.84 8.12±1.54 125.8±15.1 78.60±10.23 5.00±1.34 1.59±0.98 2.75±0.83 1.44±0.64 7.09±1.30△7.18±1.18△125.8±13.9 79.18±8.97 4.62±1.18 1.43±0.91 2.67±0.79 1.47±0.79 7.68±1.60 7 .92±1.39 127.21±15.18 78.98±10.11 4.83±1.02 1.55±0.92 2.75±0.85 1.33±0.45

表2　中医部分症状有效率

与治疗前相比，治疗后两组的FPG、HbA1C%均有下降（P＜0.05），提示两组患者在治疗期间的血糖均获得改善；但两组间治疗前后差异比较均无统计学意义（P＞0.05），排除了血糖变化的因素对研究结论的影响。两组收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、CHO、TG、LDL-C、HDL-C的差异在治疗前后的比较以及两组之间的比较均无统计学意义（P＞0.05），排除了血压、血脂等指标的变化对研究结论的影响（见表1）。

2.2总有效率分析

2.2.1TCSS总有效率分析 经Radit检验分析，当归四逆汤加减方组共54例患者，其中症状、体征完全好转患者0例，有效率0.00%；症状、体征好转2例，显效率3.70%；症状、体征部分好转35例，有效率64.81%；症状、体征无好转共17例，占总人数 31.48%，计算总有效率68.52%；硫辛酸组共53例，患者中症状、体征好转3例，显效率5.67%，症状、体征部分好转35例，有效率66.04%，症状、体征无好转甚至恶化15例，占总人数28.30%，计算总有效率71.70%。x2检验分析，当归四逆汤加减方组与硫辛酸组TCSS评分的改善率差异无统计学意义（P＞0.05），

2.2.2中医证候总有效率分析 经Radit检验分析，当归四逆汤加减方组54例患者，其中2例症状、体征完全好转，治愈率3.7%；12例症状、体征好转，显效率22.2%；症状、体征部分好转36例，有效率66.7%；4例症状、体征无好转，失效率7.4%，其中显效率占 25.9%，总有效率92.6%。硫辛酸组53例患者，其中1例症状、体征完全好转，治愈率1.89%；8例症状、体征好转，显效率15.1%；37例症状、体征部分好转，有效率69.8%，7例症状、体征无好转，失效率13.2%，其中显效率占17.0%，总有效率 86.6%。x2检验分析，两组症状改善差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3TCSS评分疗效分析 TCSS评分的变化，当归四逆汤加减方组治疗前（9.11±2.28）分，治疗12周后下降至（5.48±1.51）分，总积分下降（3.68±1.06）分；硫辛酸组治疗前（9.60±2.32）分，治疗后（5.92±1.26）分，总积分下降（3.68±1.06）分。采用重复测量方差分析，两组药物治疗前后TCSS评分比较均有下降，差异均有统计学意义（P=0.000，P＜0.05），采用独立样本t检验分析两组组间TCSS的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4临床症状积分疗效分析

临床症状积分的变化，当归四逆汤加减方组治疗前（9.33± 3.50）分，治疗12周后为（3.70±2.50）分，总积分下降（5.63±1.00）分；硫辛酸组治疗前（9.28±4.70）分，治疗后（3.49±3.03）分，总积分下降（5.79±1.67）分。药物治疗后两组的临床症状积分均有下降，采用重复测量方差分析，差异均有统计学意义（P=0.000，P＜0.05）；采用独立样本t检验分析两组组间临床症状积分的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.5中医证候积分疗效分析

治疗12周后，当归四逆汤加减方组中医证候积分从（15.33± 6.19）分下降为（5.70±3.26）分；硫辛酸组中医证候积分从（15.40±5.31）分下降为（8.10±4.3）分；两组的中医证候积分下降差异均具有统计学意义（P＜0.05）。两组间治疗后的比较，当归四逆汤加减方组中医证候改善对比硫辛酸组显效，比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.6中医单项症状积分疗效分析

本研究对DPN常见的单项中医症状进行量化评分，运用非参数检验，治疗前两组症状积分差异无统计学意义；治疗12周后两组间比较，当归四逆汤加减方对四肢发凉、心悸、头晕症状改善优于西药（P＜0.05），详见表2。

3　讨论

硫辛酸是一种强抗氧化剂，可以有效清除自由基和活性氧，同时可以阻断多元醇通路，从而减轻对周围神经的损害。国内外已有多项循证医学研究证实，硫辛酸可以改善神经的传导速度并有效缓解DPN的临床症状。对国外的共纳入1 258名DPN患者的4个大型临床试验进行荟萃分析［11］，显示静脉滴注硫辛酸治疗，能够改善神经的反应及传导速度，减轻患者的临床症状。口服硫辛酸治疗DPN的临床观察［12］同样证实，患者的典型临床症状可以获得有效的改善。硫辛酸治疗DPN的临床疗效已经获得肯定，是美国糖尿病学会与欧洲糖尿病学会推荐防治DPN的一线用药，也是目前国内外最常用的药物之一。

当归四逆汤系《伤寒论》之经方，“手足厥寒，脉细欲绝者，当归四逆汤主之”。结合历代医家阐述，当归四逆汤为血虚寒厥的代表方。当归四逆汤加减方在经典当归四逆汤基础上加减而成，主要组成包含当归、桂枝、细辛、葛根等药物，具有养血通脉，温经散寒的功效。

糖尿病周围神经病变临床主要表现肢体麻木、疼痛、手足冰冷等，肝血不足或又经脉受寒，血虚筋脉失于濡养，血行不畅，易出现肢端麻木、疼痛；阴血渐亏，阴损及阳，阳虚加重寒邪凝滞，可出现肢体发凉，加重DPN手足麻木、疼痛之症。故选用血虚寒凝代表经方当归四逆汤加减，发挥其养血、活血、温经、通络、散寒作用改善DPN患者临床痛楚。

研究结果显示，当归四逆汤加减方能降低TCSS评分，改善DPN麻木、疼痛、肢体发凉等临床症状，使神经感觉及反射敏感性增强，总有效率达68.52%，经统计分析，当归四逆汤加减方对TCSS总评分的改善率与硫辛酸相当。但中医证候疗效分析显示，经当归四逆汤加减方治疗患者自觉不适症状得到了不同程度的改善，总有效率达92.6%；其中对四肢发凉、头晕、心悸等症状改善效果优于硫辛酸治疗。

分析原因，患者均辨证属血虚寒凝型，选用血虚寒凝代表方当归四逆汤加减治疗，以当归为君药，其性温，为血中之气药，重用其补血温经通络之效，使血液充盈，血脉通畅，血液通达全身至四肢末端，整体改善DPN患者因肝血不足引起的肢体凉、麻、痛等症状。桂枝、细辛为臣药，桂枝通阳化气，入心肝血分，阳气进一步推动血液运行，温养全身，进一步促进症状的改善。根据“气虚则麻，血虚则木”、“不荣则痛”的理论，渐养肝血，肝血充沛，筋脉得以濡养；阴血渐养，血流通畅，载气运行周身经络，阳气达于四肢末端，温养清窍、目窍、四肢、面色等部位，从而整体改善患者的头晕、心悸等不适。祖国医学的治疗优势在于通过辨证论治，重视患者病理状态的整体调节，使机体恢复阴平阳秘，进而逐步改善患者主观及客观的不适。

本研究采用随机分组，以TCSS评分及临床症状评分、中医证候评分等作为客观评估疗效的手段，明确了当归四逆汤加减方治疗糖尿病周围神经病变其疗效与指南推荐的硫辛酸相当，并且对患者的症状改善更具优势。整个治疗过程中，当归四逆汤加减方组未出现不良反应，说明中医药治疗DPN安全而有效。

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Clinical Observation of Lipoic Acid and Dangguisini Decoction on the Treatment With Diabetic Peripheral Neuropathy

YAN Bing1,2WU Lingmin3WANG Liying1,2SU Weijuan1,2YANG Shuyu21 Department of Endocrine and Diabetes， The First AffiliatedHospital of Xiamen University，Xiamen Fujian 361003，China，2 Xiamen Diabetes Institute，Xiamen Fujian 361003，China，3 Department of Endocrine，The First Affiliated Hospital of Guangxi Chinese Medicine University，Nan'ning Guangxi 530023，China

Objective To evaluated the clinical effects of lipoic acid and dangguisini decoction on diabetic peripheral neuropathy. Methods 112 diabetic peripheral neuropathy patients were randomly assigned into the lipoic acid group（55 patients）and the dangguisini decoction group（57 patients），given the lipoic acid and dangguisini decoction respectively for 12 weeks. The toronto score（TCSS），clinical symptom score，TCM syndrome score and blood glucose，blood pressure，liver and renal function and other related indicators were observed before and after the treatment. Results 107 patients completed the clinical test with a expulsion rate of 4.46%. After 12 weeks of treatment，the total effective rate on TCSS of dangguisini decoction group was 68.52%，and 71.70% in lipoic acid group（P＞0.05），the total effective rate on TCM syndrome score of dangguisini decoction group was 92.6%，which was similar to that of 86.6% in lipoic acid group（P＞0.05）. After 12-weeks，TCM syndrome grades both been dropped，dangguisini decoction has more effective than the lipoic acid（P＜ 0.05）. The improvement of the symptoms of chilly extremity，dizzy，and palpitations were better in dangguisini decoction group than lipoic acid group（P＜0.05）. Adverse reactions were not observed in the two groups. Conclusion Lipoic acid and dangguisini decoction were both effective in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. The improvement of the symptoms of chilly extremity，dizzy，and palpitations were better in dangguisini decoction group.

Diabetic peripheral neuropathy，Lipoic acid，Dangguisini decoctio

R242

A

1674-9316（2016）21-0129-04

10.3969/j.issn.1674-9316.2016.21.079

本研究为福建省中医药课题研究资助项目（编号WST201204）

1 厦门大学附属第一医院内分泌糖尿病科，福建 厦门 361003；

2 厦门市糖尿病研究所，福建 厦门 361003；

3 广西中医药大学第一附属医院内分泌科，广西 南宁 530023

杨叔禹，E-mail：xmyangshuyu@126.com