秦俊法

(中国科学院上海应用物理研究所，上海　201800)



微量元素与癫痫(3)

秦俊法

(中国科学院上海应用物理研究所，上海201800)

癫痫是神经系统疾病中仅次于脑血管病的第二大病症。我国目前约有850万癫痫患者，每年新发40万人，给个人、家庭和社会带来了严重的负面影响。从癫痫流行病学、危险因素、微量元素失衡、微量元素再分布及微量元素脑影像学五个方面阐述了微量元素与癫痫的关系。

癫痫；流行病学；危险因素；微量元素；中国

2　癫痫的危险因素

癫痫的首次发病，复发以及转变为难治性癫痫均有一定的诱发因素，探讨、研究和评价癫痫发生的主要危险因素，可为癫痫病因的深入了解及预防决策提供依据。

2.1癫痫发病的危险因素

吴志英等[12]采用1：1病例对照研究法对758例癫痫患者进行对照分析，发现家族中有癫痫、偏头痛、热性惊厥者和父母近亲结婚者，其癫痫患病风险高于对照者(P<0.01)，OR值为2.4～18.0，95%CI大于1。

李明等[13]以山东临沂县人民医院就诊的443例癫痫患者为病例组，以同期住院的334例非癫痫患者(排除神经系统疾病患者)为对照组进行病例对照研究，调查的23项相关因素中8项单因素分析差异有显著性意义，6项多因素分析差异有显著意义，其中癫痫家族史(OR=10.16，P=0.000 4)、热性惊厥(OR=6.34，P=0.000 2)、 产伤(OR=5.38，P=0.005 7)、颅脑损伤(OR=3.29，P=0.000 3)是癫痫发病的危险因素，而年龄(OR=0.61，P<0.000 1)、顺产(OR=0.21，P<0.000 1)为其保护因素。

杨博文等[14]全面收集了1980 — 2013年间发表的、与癫痫发病危险因素的所有病例对照研究中、英文文献，最终纳入17篇(其中中文5篇)进行Meta分析，研究对象共6 641例，其中病例组3 114例，对照组3 527例。Meta分析结果显示，癫痫病家族史、颅脑损伤、热性惊厥、新生儿疾病、孕期危险因素与癫痫发病相关(表13)，这些因素被认为是目前癫痫发病的主要危险因素。

表13　危险因素与癫痫关系的Meta分析结果

2.2癫痫复发的危险因素

根据发作情况，癫痫一般可分为全面性发作、部分性发作和不能分类的发作三大类，各地癫痫患者的构成比不尽相同。例如，山东临沂600例癫痫患者中，全面性发作占65.17%(391例)、部分性发作22.83%(137例)、不能分类发作12.00%(72例)，而吉林1 223例癫痫患者中全面性发作占76.29%、不能分类发作占0.34%(表14)。

表14　吉林和山东农村地区癫痫构成比 　单位： %

癫痫的复发与多种因素有关。例如，尚俊等[17]对150例年龄6～70岁癫痫患者进行前瞻性观察，发现部分性发作、发作类型多样及发作频率>1次/月是复发的危险因素(表15)。也有学者研究发现，阳性家族史、发病年龄、睡眠中发作、热性惊厥史、首次发作持续时间较长(>10 min)等可能也是癫痫复发的危险因素。

此外，治疗时机对新诊断癫痫患者的复发也有很大影响，例如，苏凌璎等[18]根据治疗前发作次数将162例癫痫患者分为两组：即刻治疗组(≤2次)和延缓治疗组(>2次)，给予合理抗癫痫药治疗，至少观察两年，采用K — M统计分析比较两组患者治疗后至第1、2次复发的时间及治疗的不同随访时间点的累计复发率。结果发现，即刻治疗组(n=65)治疗后至第1、2次复发的时间均明显长于延缓治疗组(n=97)，前者在不同随访时间点的复发率也均小于后者，在随访3、6个月时有显著差异(P<0.01)，其结论是：≤2次发作后即刻治疗可降低癫痫患者早期的复发风险。

表15　影响癫痫复发的危险因素

注：单因素分析结果。

2.3难治性癫痫的危险因素

有人归纳，癫痫作为一种慢性病，其预后有三种类型[19]：一是不经治疗自发痊愈(约占20%～30%)，二是服药后痊愈(占20%～30%)，三是虽经持续治疗仍长期发作(占30%～40%)。第三类可称为或包括难治性癫痫。国外一项长期(30年)针对儿童癫痫患者的研究表明，只有13%的原发性全面性发作属难治性癫痫，而症状性全面发作和症状性部分发作患者中难治性癫痫分别占78%和49%，原发性部分性发作不属于难治性癫痫范围。国内张燕芳等[20]收集156例诊断明确、治疗合理的癫痫患者平均随访5年(2～10年)，观察到22例难治性癫痫，发生率为14.1%，单因素Logistic1回归分析显示，部分性发作、多种发作类型、病程中发作类型改变与难治性癫痫有关，而多因素分析表明，部分性发作和病程中发作类型改变是癫痫患者易发展为难治性癫痫的预测因子(表16)。

表16　难治性与非难治性癫痫的Logistic分析

注：难治性癫痫患者22例，非难治性癫痫患者134例。

2.4癫痫的遗传性

原发性癫痫与遗传因素有着密切的关系。对癫痫双胞胎患者的研究表明，同卵双胞胎患病一致率明显大于异卵双胞胎；癫痫危险因素调查显示，家族史是癫痫发生的高危人群；癫痫病的家系和散发患者样本分析发现，癫痫患者样本中存在大量的癫痫致病基因。

(1) 家族患病率。癫痫的病例对照研究表明，病例组有癫痫家族史的比例比对照组高(表17-1)。许多文献报道，癫痫的家族患病率明显高于普通人群家族，普通人群的家族癫痫患病率为0.3%～0.9%；原发性癫痫的家族患病率为19.8%～35.0%，个别高达69.0%；继发性癫痫的阳性家族史患者占1.0%～4.5%。例如，吴志英等[12]在病例对照研究中观察到，病例组(n=758)中有癫痫家族史者169人，占22.3%，而对照组(n=758)中有38人，占5.0%，两组之间有极显著的差异(OR=5.44，P<0.01)。李明[15]的研究表明,不仅病例组家系(n=515)的癫痫患病率(5.8‰)显著高于对照组家系亲属(0.6‰)，而且先证者亲属癫痫患病率随亲缘的疏远而逐渐升高(表17-2)。该研究还发现有家族史的患者有癫痫早发的倾向：有家族史的患者平均发病年龄为(16.43±15.43)岁，而无家族史的患者平均发病年龄为(21.04±14.73)岁，平均提早了4.6年发病。

(2) 遗传度。癫痫的发生有一定的遗传关系。但不同研究者报道的癫痫遗传度有很大的不同。例如，吴志英等(1994)报道，西北五省的癫痫遗传度h2=(75.9±0.5)%。马端(2008)报道，原发性癫痫的遗传度为57.4%。李明(2010)报道，山东临沂癫痫先证者一级亲属遗传度为(23.02±5.21)%，二级亲属遗传度为(9.21±8.95)%，两者的加权遗传度为(17.46±26.87)%，这说明，在山东临沂的癫痫致病因素中，原发性癫痫的发生只有17.46%与遗传因素有关。

表17-1　癫痫家族史与癫痫关系的Meta分析

表17-1(续)

报告者(年) 国家 人群 OR(95%CI)TRAN(2007)老挝成人 12.80(1.40,117.03)李明(2010)中国全人群10.16(2.81,36.74)ATTAMALIL(2011)印度儿童 4.00(1.96,8.16)BHALLA(2012)柬埔寨成人 2.90(1.38,6.11)合 计5.11(3.19,8.20)总效应检验Z=6.77,P<0.00001

注：资料来源：文献[14]。

表17-2　先证者家属亲缘与癫痫患病率 　单位：‰

(3) 致病基因。目前的研究提示，基因异常是40%以上癫痫患者的病因，有6种以上常见全身性癫痫的基因被克隆，141种以上单基因遗传性疾病有癫痫发作，1 000种以上基因突变与癫痫发作的易感性有关[21]。这些表达异常的基因分布在脑的发育、神经元变性、离子通道、能量代谢、神经环路重组等各个环节。近年来，通过癫痫家系和散发患者样本的联锁分析和关联分析，已发现大量的新生突变基因、人群易感性基因和基因拷贝数变化，其中很多癫痫疾病的相关基因已被定位克隆[22]，，如神经元离子通道基因中的KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCNA1、SCN1A、CACNA1A等；神经元递质受体类基因中的CHRNA4、CHRNB2、GABRC2、GABRA1等；能量代谢类基因中的mt CSTB、mt-tRNA Lys等；其他基因如LGI1等。不同基因上的位点突变与特定的癫痫发生有关(表18)。

表18　癫痫的致病基因

表18(续)

基因分类相关基因突变基因名称癫痫名称 Cl-通道基因CLCN28IGE神经递质受体类乙酰胆碱受体基因CHRNA44ADNFLECHRFAM7A8IGEGABA受体基因GABRG21SMEI9GEFS+3GABRA17JME其他突触相关蛋白基因STXBP1癫痫性脑病能量代谢类能量代谢基因mt-tRNALys10MERRFCSTB11EPMI其他类亮氨酸胶质瘤失活基因LGI112ADPEAF

注：癫痫名称：1 SMEI — 严重肌阵挛癫痫，2 BFNIS — 良性家族性新生儿婴儿癫痫，3 BFNC — 良性家族性新生儿痉挛，4 ADNFLE — 常染色体显性遗传夜发性额叶癫痫，5 MMPSI — 婴儿恶性迁移部分性发作癫痫，6 EA2E — 乙型周期性共济失调伴癫痫综合征，7 JME — 青少年肌阵挛性癫痫，8 IGE —特发性全身性癫痫发生，9 GEFS+3 — 全身性伴热性发作癫痫3型，10 MERRF — 肌阵挛性发作伴破碎红纤维，11 EPMI — 进行性肌阵挛，12 ADPEAF — 常染色体显性遗传颞叶癫痫。

[12]吴志英,杨金升,王晓姝,等.中国西北癫痫遗传流行病学病例对照研究[J].西北国防医学杂志,1994,15(1):1-3.

[13]李明,车峰远,薛付忠,等.癫痫危险因素病例对照研究[J].中国公共卫生，2010，26(6)：789-790.

[14]杨博文,陈欣,孙皓,等.癫痫发病危险因素的Meta分析[J].中国循证医学杂志,2014,14(1):94-100.

[15]李明.癫痫发病危险因素及原发性癫痫遗传流行病学研究[D].山东大学,2010年硕士论文.

[16]孟红梅,李娜,崔俐,等.吉林省部分农村地区癫痫流行病学调查[J].中风与神经疾病杂志,2010,27(12):1108-1110.

[17]尚俊,苏凌缨,李明超.影响癫痫患者复发的危险因素[J].实用临床医药杂志,2014,18(21):170-171.

[18]苏凌缨,狄晴.即刻和延迟治疗对新诊断癫痫患者复发的影响[J].中华神经医学杂志，2011,10(4):334-337.

[19]韩涛,刘学伍.重视难治性癫痫的预判断及处理[J].中华脑科疾病与康复,2013,3(1):56-58.

[20]张燕芳,狄晴,余年,等.新诊断癫痫患者演变为难治性癫痫的发生率及危险因素探讨[J].中风与神经疾病杂志,2011,28(5):441-444.

[21]翟琼香.关注癫痫与遗传相关性疾病[J].实用医学杂志,2012,28(13):2121-2123.

[22]周阳,施海峰.癫痫的遗传研究进展[J].安徽医科大学学报,2015,50(3):406-410.

(待续)

Trace Elements and Epilepsy(3)

QIN Junfa

(Chinese Academy of Sciences，Shanghai Institute of Applied Physics，Shanghai 201800，China)

Epilepsy is second to the cerebrovascular disease in nervous system diseases. There are about 8.5 million people with epilepsy in our country, the new 400 000 people a year, to an individual, family and society brings serious negative effects. From epilepsy epidemiology, risk factors, trace elements imbalance and trace elements distribution again and trace elements of brain imaging, five aspects elaborated the trace elements with epilepsy.

epilepsy；epidemiology；risk factors；trace elements；China

1006-446X(2016)09-0001-06

2015-12-20

R 742.1

A