张还添，　王华东，　查振刚△

(暨南大学 1附属第一医院骨关节科， 2骨科疾病研究所， 3医学院病理生理学系，广东 广州 510632)



·综述·

PRMT5在肿瘤中的作用及其调控机制的研究进展*

张还添1,2，王华东3，查振刚1,2△

(暨南大学1附属第一医院骨关节科，2骨科疾病研究所，3医学院病理生理学系，广东 广州 510632)

蛋白质精氨酸甲基转移酶5； 肿瘤

蛋白质精氨酸甲基转移酶 (protein arginine methyltransferase, PRMTs) 在蛋白质的甲基化中起着重要的作用，如参与可变剪切、转录后调节、RNA的加工、细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡和肿瘤形成等[1]。目前，已经鉴定出11种该家族的成员 (PRMT1～11)，根据其催化精氨酸甲基化方式的不同，可以将PRMTs分为3类 (图1)[1-3]：I型包括PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4、PRMT6和PRMT8，催化的形式为单甲基 (MMA) 和不对称双甲基(aDMA)；II型为对称双甲基 (sDMA)，包括 PRMT5 及PRMT9；III型为PRMT7。PRMT5属于II型PRMT，它首次在与Janus酪氨酸激酶2(Janus tyrosine kinase 2，Jak2)相互作用的蛋白复合体中分离出来，所以又称为Jak 结合蛋白1(Jak-binding protein 1，JBP1)。PRMT5作为一种表观遗传酶，能对称性地甲基化组蛋白或者非组蛋白底物的精氨酸残基，影响多个靶基因及多条信号通路途径，因而发挥着多种生物学功能[1-2]。研究表明，PRMT5还是一个癌基因,在多种肿瘤中高表达，且其表达水平与肿瘤的发生发展及预后密切相关。我们及其他学者最近证实，PRMT5在肿瘤中高表达的分子机制与转录激活、转录后的miRNAs调节、翻译后修饰等多个层面的调控有关[1-5]。本文对PRMT5在肿瘤中的作用及其调控机制的研究进展进行了综述。

1PRMT5的生物学功能

从PRMT5的功能结构域可知，PRMT5的C-端具有I、II、III结构域，是经典的SAM结合蛋白；而突变SAM结合结构域上的GXGRGP保守序列可显著降低PRMT5的催化活性。PRMT5的N-端是TIM结构域，在功能上具有双重作用，一方面能与另外一个PRMT5的催化结构域相互作用，促进寡聚化的形成(PRMT5四聚体)；另一方面可以特异性地与甲基转移酶复合体蛋白50(methylosome protein 50，MEP50)相结合[6]。除了其自身具有的催化结构域，PRMT5还可以与多种蛋白发生相互作用。MEP50也称为Wdr77或雄激素受体共激活因子p44，是PRMT5最常见的相互作用蛋白[5-7]。近年来，通过解析线虫、非洲爪蟾蜍及人类PRMT5晶体结构证实，MEP50与PRMT5通过1∶1的方式组成8聚体，MEP50能增加PRMT5对底物的亲和力而间接提高其甲基化转移酶的活性[6, 8-9]。对PRMT5-MEP50晶体结构的鉴定有利于深入认识PRMT5对底物的识别、双甲基化的过程以及PRMT5的酶活性如何被MEP50调节的机制[8-9]。另外，与PRMT5相互作用的蛋白亦可以影响其亚细胞定位及对底物的选择及识别能力[1-2, 5]。值得注意的是，PRMT5作为表观遗传酶在胚胎发育、干细胞增殖分化等方面起重要作用，而最近的研究更是认识到PRMT5自身活性及其表达水平与肿瘤的发生发展的密切相关。归结起来，PRMT5发挥生物学作用的方式无外乎基于2个层面：一是表观遗传调控靶基因的表达，如对称性双甲基化组蛋白的精氨酸残基H2AR3、H4R3、H3R2及H3R8[1-2, 5]；二是直接甲基化修饰关键的信号分子，如转录因子NF-κB、p53、E2F1、Rb、HoxA及GATA4，某些共激活因子如EGFR、PDCD4及Rad9等[1-2, 10-14]。

Figure 1.The classification of PRMTs and its methylation types.

图1PRMTs的种类及甲基化方式[1]

2PRMT5在肿瘤中的表达水平及其作用

PRMT5既是一种重要的表观遗传酶，又是介导实体瘤发生发展的重要癌基因[1-2]。PRMT5 在许多人类实体瘤如肺癌、卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、白血病或淋巴瘤及恶性胶质瘤中呈高表达，且其高表达水平直接与肿瘤的进程及预后密切相关[1-2, 5, 10-17]。

2.1PRMT5在肿瘤中表达的意义大部分研究证实，PRMT5的高表达直接与细胞的过度增殖及差的临床预后有关。PRMT5过表达可以促进细胞的增殖及诱导克隆生长；相反，敲低PRMT5明显抑制乳腺癌及肺癌细胞的增殖及克隆形成[18-20]。PRMT5对肿瘤增殖的影响与对细胞周期的调节有关。敲低PRMT5引起HEK293T及MCF-7细胞的G1期阻滞，它的过表达增加G1期的正调节因子如cyclin D1、cyclin D2、cyclin E1、CDK4及CDK6, 降低G1期负调节因子Rb的表达[21-22]。另外，有研究证实PRMT5的缺失可导致细胞周期调控因子p27Kip1表达的增加。然而，其它癌基因如p53、真核细胞翻译起始因子4E(eukaryotic translation initiation factor 4E，eIF4E)及小眼球畸形相关转录因子(microphthalmia-associated transcription factor，MITF)也受到PRMT5的调控[23-25]，敲低PRMT5明显降低p53及eIF4E的表达水平。临床上，PRMT5的表达水平直接影响着患者肿瘤组织的恶性程度、肿瘤的进展、临床预后及某些肿瘤复发的生存率[1, 5, 26]。值得一提的是，尽管敲低PRMT5可以抑制大部分肿瘤细胞的增殖，然而它的低表达也可以加速某些细胞的生长[23, 27]。在MCF-7乳腺癌中，PRMT5通过甲基化表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)的精氨酸残基，减少其磷酸化水平并抑制激活，但PRMT5的过表达并没有导致明显的促增殖效应[15]。因而，PRMT5的过表达是否能促进肿瘤细胞的生长与其调控的下游靶基因有关，且具有一定的细胞特异性。

2.2PRMT5对肿瘤相关信号分子的调控PRMT5对肿瘤信号的调节主要体现在甲基化组蛋白及非组蛋白的精氨酸残基。PRMT5对组蛋白的修饰往往导致p53、ST7、NM23及Rb等抑癌基因的沉默，进而促进肿瘤的发生发展。在淋巴细胞瘤及恶性胶质瘤中，PRMT5与hSWI/SNF形成复合物，通过甲基化H3R8及H4R3而调节ST7及NM23的表达。另外，在癌变淋巴细胞的病理过程中，RBL2启动子的H3R8及H4R3位点的双甲基化直接影响PRMT5靶基因如RB1、RBL1及RBL2的表达。PRMT5对非组蛋白的调节主要体现在影响转录因子(NF-κB/P65、E2F1、HoxA、GATA4[10-13])，DNA修复及细胞凋亡相关的重要基因p53, 程序性细胞死亡蛋白4(programmed cell death protein 4，PDCD4)、Rad9[5, 12, 24]，细胞周期及存活相关调节蛋白E2F1、 EGFR、缺氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor 1， HIF-1)、周期素依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinases， CDKs)、PI3K/Akt[5, 21, 28]等的定位及表达。显然，PRMT5亦调节由这些信号分子组成的肿瘤相关信号通路 (图2)。研究表明，PRMT5能双甲基化p65的R30位点而激活NF-κB。过表达PRMT5可以激活NF-κB的活性，而敲低PRMT5的表达则抑制NF-κB的转录活性[5, 10]。另外，PRMT5能与p53发生相互作用，并通过甲基化方式调控p53的转录活性及其特异性靶基因MDM2及p21的表达，敲低PRMT5可激发p53依赖的细胞凋亡[2, 22, 24]。在人骨肉瘤细胞系U-2OS中，当诱导DNA损伤时，PRMT5能与丝氨酸-苏氨酸激酶受体相关蛋白(serine-threonine kinase receptor-associated protein，Strap)及p53形成复合物。这种机制使得敲低PRMT5表达的细胞对DNA诱导凋亡的敏感性增加，提示PRMT5介导的精氨酸甲基化是p53应答的关键部分。进一步的研究也证实PRMT5可以甲基化p53寡聚化区域(GRGR/K序列)而影响p53四聚体的形成及其对靶基因的选择[22, 24]。与此同时，PRMT5也是影响细胞增殖必不可少的表观遗传酶，直接体现在PRMT5的缺失可导致G1细胞周期的停滞[24]。另外，PRMT5还能选择性地甲基化与细胞凋亡密切相关的2个受体(DR4、DR5)，从而影响肿瘤细胞对TNF相关凋亡诱导配基(TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)的敏感度[2, 29]。

PRMT5的异常表达与某些肿瘤的发生发展密切相关，而PRMT5的亚细胞定位也被报道与肿瘤的发生有关[30-31]。另外，研究发现PRMT5除了调控以上这些常见的与肿瘤相关的蛋白外，它的编码区常常发生突变，导致其表达水平在常见肿瘤如白血病和淋巴瘤、胃癌、乳腺癌、结直肠癌和肺癌中明显增高[1, 2, 9, 22]。可见，PRMT5自身的突变对肿瘤的发生发展亦起至关重要作用。

Figure 2.The signaling molecules and pathways that are regulated by PRMT5.

图2受PRMT5调控的主要信号分子及其通路[2]

3PRMT5的调控机制

PRMT5或PRMT5/MEP50可以被多种方式调控，如通过影响它们催化酶的活性，影响它们对底物的识别及其与底物的亲和力，调节它们的表达等等。最近的研究表明翻译后修饰PRMT5(位点297，304及307的酪氨酸磷酸化)可以影响PRMT5的甲基化转移酶的活性[32]。PRMT5 可以与多种蛋白形成相互作用的复合物，如最常见的MEP50[9]、Hsp90[33]、B淋巴细胞诱导突变蛋白1(B lymphocyte-induced muturation protein-1, Blimp1)、BRD7、COPR5[34]及DNA甲基化转移酶3A(DNA methyltransferase 3A，DNMT3A)[35]，这些都可以分别影响PRMT5对底物识别的特异性、稳定性及不同的亚细胞定位。另外，研究表明PRMT5也可以在转录后水平被miR-92b/96等miRNAs调节[36]。

3.1PRMT5酶活性的调控PRMT5的活性可以被多个方式调控，比如相互作用的蛋白、翻译后的修饰、亚细胞的定位及microRNAs等。MEP50与PRMT5 N-端TIM结构域的结合能极大地提高PRMT5甲基化转移酶的活性；这往往与增加PRMT5对底物蛋白的结合力及PRMT5/MEP50结合后的构象变化有关[6, 8-9]。有趣的是，PRMT5/MEP50底物的翻译后修饰也可以影响甲基化转移酶的活性。例如，相比于高乙酰化的H3及H4，SWI/SNF/PRMT5复合物能更有效地甲基化低乙酰化的H3与H4[37]。邻近的H4赖氨酸乙酰化标记能刺激PRMT5的活性而抑制PRMT1的活性。另外，H2AS1和H4S1磷酸化也能抑制PRMT5的活性。更直观的是，PRMT5及MEP50自身的翻译后修饰也可以调节PRMT5自身酶的活性。尽管PRMT5是在与Jak2相互作用的蛋白中首次被发现，但它们之间的功能意义并没有被完全阐释。直到最近，研究证实白血病中常见的Jak2的突变体[5, 32]，可以磷酸化PRMT5 N-端高度保守的序列(Y304)，且这位点可抑制PRMT5与组蛋白底物的相互作用而明显降低PRMT5甲基化H2A和H4R3的能力。相反，磷酸化MEP50可增加PRMT5对底物的亲和力而增强其甲基化修饰活性[32]。除此之外，PRMT5还可以与包括染色体重塑蛋白SWI/SNF、共同抑制因子COPR5、转录因子、发育调节因子Blimp1及NF-E4/DNMT3A等诸多蛋白发生相互作用，影响其活性及定位。

3.2PRMT5细胞定位的调节PRMT5可以定位在细胞质、细胞核、细胞膜附近及高尔基体。与特异性共因子的相互作用、翻译后修饰及可变剪切等方式均可影响PRMT5的亚细胞定位[1, 5]。大多数研究认为，细胞质高表达PRMT5与肿瘤的过度增殖及低分化有关。相反，核内的PRMT5则与细胞周期停滞及促进细胞分化有关。普遍认为，PRMT5在细胞质及细胞核之间的穿梭及转位主要与干细胞的分化有关[38]。然而，PRMT5的不同定位也是区分正常与肿瘤或分型不同肿瘤亚型的参照之一。在前列腺癌及前列腺内皮瘤中，PRMT5主要定位在细胞质，而良性前列腺内皮及基质细胞中主要见核内表达的PRMT5[17, 31]。相似地，细胞质中PRMT5的高表达主要见于某些非小细胞肺癌及肺神经内分泌瘤，而核内PRMT5的高表达则更常见于高分化的肿瘤、稍高分化的小细胞肺癌及大细胞肺癌中[18-19]。在机制上，PRMT5的出核与其结构上的3个出核信号(nuclear export signal，NES)及MEP50的亚细胞定位有关[39]。出入核信号直接影响PRMT5的生物学功能，如人为地将细胞核定位序列(nuclear localization signal，NLS)引入到PRMT5的N-端，将其表达定位在细胞核可以抑制LNCaP细胞的生长[7, 31]。另外，依赖MEP50的转位亦可以调节PRMT5的功能，如在前列腺癌细胞中，胞质PRMT5/MEP50能促进雄性及雌性激素依赖的转录活性及肿瘤形成，而异源性地表达细胞核PRMT5/MEP50明显抑制前列腺癌细胞的增殖。除此之外，其它与PRMT5相互作用的蛋白亦可以影响其定位。例如：Blimp1可以与PRMT5相互作用而影响其核质穿梭[1]。在骨肉瘤细胞中，通过与SNAIL及AJUBA的相互作用，PRMT5重新定位在细胞核[40]。PRMT5也可以与高尔基蛋白GM130发生相互作用，进而定位在高尔基体调节高尔基带的形成[41]。总之，PRMT5的亚细胞定位与其自身结构及相互作用蛋白密切相关，深入探讨在某些信号刺激及相互作用蛋白的调节下，PRMT5如何重新定位将具有显著的临床意义。

3.3PRMT5表达的转录调控PRMT5表达的异常在肿瘤的发生发展中起着关键的作用，近年来的研究也开始注重阐释调控其表达的分子机制[1, 2, 5]。前期我们实验研究表明，PRMT5在前列腺癌组织中呈高表达，且其表达水平与肿瘤的分级呈正相关。然而，PRMT5如何在肿瘤中被转录激活仍然不清楚。我们首次证实转录因子NF-Y能结合到PRMT5核心启动子的CCAAT盒上，进而调控PRMT5的转录激活;而PKC/c-Fos信号通路可以通过下调NF-Y的表达而负调控PRMT5的转录[17]。因为多个PKC家族的成员被报道在某些肿瘤中表达水平下调，提示PKC-c-Fos信号通路的失活可能与某些肿瘤病人中PRMT5的过表达有关。这将解释某些病人中PRMT5高表达的分子机制，同时，促进靶向PRMT5及其上下游相关信号分子的抗癌药物的研发(图3)。当然，其它转录因子如MYC也被报道能直接上调核糖蛋白复合物的表达 (其中PRMT5是关键的酶成分)。另外，TRAF4上调细胞核内PRMT5的表达而激活NF-κB信号通路在乳腺癌中发挥着重要作用。鉴定不同条件下各种转录因子如何调节或协同影响PRMT5的转录将有利于进一步完善调控PRMT5表达的分子机制。

Figure 3.The PKC/c-Fos signaling regulates PRMT5 transcription via modulating NF-Y expression.

图3PKC/c-Fos信号通路通过影响NF-Y的表达而调控PRMT5的转录[17]

3.4PRMT5的转录后修饰PRMT5除了在转录水平上受到多种转录因子的调节外，转录后的修饰对其蛋白表达也至关重要。在淋巴瘤细胞中，PRMT5可以在转录后水平被miR-92b/96等miRNAs调节，即低表达的miR-92b/96上调PRMT5表达，从而影响其甲基化并促进肿瘤细胞的增殖[36]。随后，同个研究小组的结果证实，其它3个miRNAs如miR-19a、miR-25及miR-32的下调亦能导致淋巴瘤细胞PRMT5蛋白水平的增加。在对蛋白水平直接调节的层次上，研究发现采用Hsp90的抑制剂17-AAG可以明显降低结肠癌、黑色素瘤及卵巢癌细胞中PRMT5的蛋白表达，而对PRMT5 的mRNA水平则无明显影响，提示PRMT5可能是Hsp90潜在的分子伴侣蛋白。我们最近的研究首次证实，PRMT5蛋白水平也受到E3泛素蛋白连接酶(C terminus of HSC70-interacting protein，CHIP)介导的翻译后泛素化修饰调节。首先，CHIP是与PRMT5相互作用的E3连接酶。其次，CHIP可以与分子伴侣系统如Hsp90/Hsp70相互作用，进而通过泛素化依赖的蛋白酶体降解方式调控PRMT5的蛋白水平。再者，Hsp90的抑制剂如GA 或17-AAG诱导的PRMT5下调与CHIP E3连接酶介导的蛋白酶体降解相关。最后，17-AAG可以协同过表达CHIP对PRMT5表达的抑制作用及诱导细胞凋亡的效应。这些发现提示在肿瘤组织中CHIP表达水平的下调可能与PRMT5的高表达水平相关(图4)，继而为靶向PRMT5及其上游相关信号分子新的抗癌治疗提供理论和实验依据，为新抗癌药物的研发奠定基础。

4总结与展望

PRMTs 在蛋白质的甲基化中起着重要的作用如参与可变剪切、转录后调节、RNA的加工、细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡和肿瘤形成等[1, 2, 5]。近年来，PRMT5在肿瘤发生发展中的重要作用已越来越受到重视，其作用机制与PRMT5自身表观遗传酶的活性及其与多种肿瘤相关蛋白发生相互作用有关。目前认为，对PRMT5的调节既可以通过直接调节其酶的活性，也可以间接影响与其相互作用蛋白的表达及定位而实现对其亚细胞定位的调节，还可以通过转录、转录后、翻译、翻译后等多个层面对其表达水平的调节而实现。近期，我们采用各种肿瘤模型及模式细胞，先后证实了PRMT5自身在肿瘤中高表达的可能机制，如通过失活PKC/c-Fos信号通路，或激活转录因子NF-Y，最终导致PRMT5的转录增加；另外，CHIP介导的蛋白降解途径的失常也可以导致PRMT5蛋白水平的升高。值得注意的是，我们首次发现，PRMT5在恶性程度高的骨肉瘤组织中呈高表达，且具有一定的细胞定位特异性；敲低PRMT5可以影响骨肉瘤细胞的增殖。因而，进一步阐明PRMT5在骨肉瘤发病中的作用及其调控机制将具有重要的临床意义。

Figure 4.CHIP affects cell growth through modulating ubiquitination-dependent degradation of PRMT5.

图4CHIP调节PRMT5的泛素化降解影响细胞生长

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(责任编辑： 卢萍， 余小慧)

Role and regulatory mechanism of PRMT5 expression in tumors

ZHANG Huan-tian1, 2, WANG Hua-dong3, ZHA Zhen-gang1, 2

(1DepartmentofBoneandJointSurgery,TheFirstAffiliatedHospital,2InstituteofOrthopedicDiseases，3DepartmentofPathophysiology,MedicalCollege,JinanUniversity,Guangzhou510632,China.E-mail:zhzgg@vip.163.com)

Protein arginine methyltransferases (PRMTs) play crucial roles in the methylation of a series protein substrates. PRMT5 is a type II methyltransferase that symmetrically methylates arginine residues of histone and non-histone substrates, thereby regulating a variety of cellular processes through epigenetic control of target gene expression or post-translational modification of signaling molecules. Recently, accumulated evidence has suggested that PRMT5 may function as an oncogene. This review is aimed to summarize the oncogenic role of PRMT5 and its regulatory mechanisms in tumors.

PRMT5; Tumors

1000- 4718(2016)04- 0752- 07

2015- 10- 12

2015- 12- 09

广州市科技计划(No. 2014Y2-00084)

Tel: 020-38688617; E-mail: zhzgg@vip.163.com

R738; R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.04.028

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