黄树勇，郑臣校，李绪松，林小永

（广东省中山市中医院，广东中山　528400）

八味伤科活血片对髋部周围骨折后血液高凝状态影响的临床研究

黄树勇，郑臣校，李绪松，林小永

（广东省中山市中医院，广东中山528400）

【目的】探究八味伤科活血片干预髋部周围骨折后血液高凝状态的临床疗效。【方法】将72例血液学检查处于高凝状态的髋部周围骨折患者随机分成治疗组和对照组各36例，2组均给予骨科基础治疗，包括抬高患肢、患处外敷活血止痛膏、指导患肢功能锻炼等，在此基础上，治疗组给予八味伤科活血片+低分子肝素钙注射液治疗，对照组给予低分子肝素钙注射液治疗，观察2组用药前后血浆D-二聚体（D-Di）、血管性假性血友病因子（vWF）等高凝指标的变化及深静脉血栓形成（DVT）发生率。【结果】（1）2组病例全部完成医院内临床研究，均未发现出血增多及其他严重不良事件。（2）入院当天，2组病例血浆D-Di、vWF水平均高于正常水平，经用药后，于术前1天均显著降低（P＜0.05），术后第1天均较术前显著升高（P＜0.05），术后第12天均较术后第1天显著降低（P＜0.05），治疗组在改善血浆D-Di、vWF水平方面均优于对照组（P＜0.05）。（3）随访3个月，72例患者中61例获得随访，失访11例，其中治疗组31例、对照组30例获得随访；治疗组的DVT发生率为9.68%，对照组为16.67%，差异无统计学意义（P＞0.05）。【结论】八味伤科活血片可明显改善髋部周围骨折后血液高凝状态，骨折早期就能应用，使用方便，作用确切，并能降低抗凝药物用药风险；八味伤科活血片+低分子肝素钙对预防DVT有一定作用。

髋部周围骨折；血液高凝状态；八味伤科活血片；中药干预

髋部周围骨折患者容易发生深静脉血栓形成（DVT），甚至出现致死性肺栓塞（PE）。根据Virchow的血栓形成理论，阻断血液高凝状态、防止血流瘀滞、预防静脉损伤可减少DVT的发生。血液高凝状态（hypercoagulable state，HCS）是DVT的一个关键因素，临床上可通过一些检测手段进行检测，干预HCS的形成理论上可以预防DVT的发生。因此，了解高凝状态的发生、发展与转归对于临床预防DVT具有极为重要的意义。本研究对2013年10月至2015年10月在中山市中医院骨二科住院治疗的72例经相关高凝指标检测证实均处于血液高凝状态的创伤性髋部周围骨折（包括股骨颈骨折、股骨粗隆间骨折、髋臼骨折）患者，分别给予八味伤科活血片+低分子肝素钙注射液、低分子肝素钙注射液干预治疗，对照观察用药后高凝指标的变化及DVT的发生率，分析评价八味伤科活血片干预髋部周围骨折后血液高凝状态的临床疗效。现将研究结果报道如下。

1　对象与方法

1.1研究对象及分组本研究病例均为2013年10月至2015年10月在中山市中医院骨二科住院治疗的经相关高凝指标检测证实均处于血液高凝状态的创伤性髋部周围骨折（包括股骨颈骨折、股骨粗隆间骨折、髋臼骨折）患者，共72例。按就诊先后顺序以简单随机化方法将72例患者随机分为治疗组和对照组，每组各36例。

1.2诊断标准

1.2.1骨折诊断标准按照《中医骨伤学》（第6版）制定。①髋部有直接、间接外伤史；②髋部症状：疼痛和压痛，肿胀，功能障碍，畸形，异常活动，骨摩擦音或摩擦感；③X线检查：X光片诊断为股骨颈骨折或股骨粗隆间骨折或髋臼骨折。

1.2.2血液高凝状态诊断标准根据大多数学者认为的血液高凝状态应符合的二项条件：①有特异的实验室高凝指标异常；②用抗凝或抗血小板药物治疗后应能够减少血栓形成的发生率，实验室高凝指标有所改善。拟有任何一项高凝指标异常即可确定为血液高凝状态。

1.3纳入标准①符合创伤性髋部周围骨折诊断标准的闭合性骨折；②伤后48 h内入院；③血液学检查证实为血液高凝状态；④自愿参与并签订知情同意书的患者。

1.4排除标准①有出血或凝血障碍病史，或近期服用过止血或抗凝类药物者；②过敏体质或对治疗中所用药物有过敏史者；③入院后检查发现已有深静脉血栓形成者；④因疾病危重需紧急抢救或手术，或不能口服药物治疗者；⑤拒绝参与试验或不愿签订知情同意书者。

1.5临床干预方法

1.5.1基础治疗入院后2组均给予骨科基础治疗，包括：抬高患肢、患处外敷活血止痛膏、指导患肢功能锻炼等。

1.5.2治疗组给予八味伤科活血片+低分子肝素钙注射液治疗。（1）八味伤科活血片（由中山市中医院提供，批准文号：粤药制字Z20130007）口服，每次1.72 g，每日3次；（2）低分子肝素钙注射液（速碧林，由葛兰素史克公司提供，进口药品注册证号：H20080480）0.4 mL，皮下注射，每晚睡前1次，至高血凝指标恢复正常或术后第12天为止。

1.5.3对照组给予低分子肝素钙注射液治疗。用量用法同治疗组。

1.6观察指标（1）高凝指标：入院当天、术前1天、术后第1天、术后第12天分别采集静脉血做如下检测。①血浆D-二聚体（D-D）i：采用免疫比浊法测定，正常值为D-Di＜324 μg/L。②血管性假性血友病因子（vWF）：采用双抗体夹心ELISA法测定，正常值为vWF＜158 U/L。（2）彩超检查：入院当天、术后第12天行双侧下肢动静脉彩超检查。（3）观察有无患肢肿胀、疼痛、沿深静脉走行的局部压痛等DVT临床表现。

1.7统计方法采用SPSS 20.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。计数资料用率或构成比表示，组间比较用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1一般资料72例患者中，男31例，女41例；年龄最小25岁，最大97岁，平均（67.50± 17.13）岁；骨折类型：股骨颈骨折35例，股骨粗隆间骨折32例，髋臼骨折5例。2组患者的性别、年龄、骨折类型等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.22组完成治疗情况及安全性评价2组病例全部完成医院内临床研究，均未发现出血增多及其他严重不良事件。

2.32组术前术后血浆D-Di水平比较表1结果显示：入院当天，2组病例血浆D-Di水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），均高于正常水平。经用药后，于术前1天显著降低（P＜0.05），术后第1天较术前显著升高（P＜0.05），术后第12天较术后第1天显著降低（P＜0.05）并接近术前水平。治疗组在改善血浆D-Di水平方面优于对照组，术后第1天及术后第12天2组间比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.42组术前术后vWF水平比较表2结果显示：入院当天，2组病例vWF水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），均高于正常水平。经用药后，于术前1天降低（P＜0.05），术后第1天较术前1天显著升高（P＜0.05），术后第12天又较术后第1天降低（P＜0.05），治疗组降至正常水平，对照组仍高于正常水平。治疗组在改善vWF水平方面优于对照组，术前1天及术后第12天2组间比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1　2组术前术后血浆D-Di水平比较Table 1　Comparison of pre-operative and post-operative plasma D-Di level of both groups　[±s，ρ/（μg·L-）1］

表1　2组术前术后血浆D-Di水平比较Table 1　Comparison of pre-operative and post-operative plasma D-Di level of both groups　[±s，ρ/（μg·L-）1］

①P＜0.05，与入院当天比较；②P＜0.05，与术前1天比较；③与P＜0.05，与术后第1天比较；④P＜0.05，与同期对照组比较

组别治疗组对照组N 36 36入院当天1306.44±511.52 1421.50±987.33术前1天357.89±235.20①342.88±199.16①术后第1天748.56±176.07②④889.50±120.65②术后第12天254.33±209.38③④510.50±237.58③

表2　2组术前术后vWF水平比较Table 2　Comparison of pre-operative and post-operative vWF level of both groups　[±s，ρ/（U·L-）1］

表2　2组术前术后vWF水平比较Table 2　Comparison of pre-operative and post-operative vWF level of both groups　[±s，ρ/（U·L-）1］

①P＜0.05，与入院当天比较；②P＜0.05，与术前1天比较；③与P＜0.05，与术后第1天比较；④P＜0.05，与同期对照组比较

组别治疗组对照组N 36 36入院当天156.094±19.695 162.704±36.194术前1天135.386±17.096①④150.653±30.979①术后第1天173.626±53.218②196.807±48.088②术后第12天129.084±19.088③④176.758±41.823③

2.52组患者随访情况及DVT发生率比较随访3个月，72例患者中61例获得随访，失访11例，其中治疗组31例、对照组30例获得随访，均无PE及其他血栓栓塞并发症发生。2组DVT发生率比较见表3。结果显示：治疗组的DVT发生率为9.68%，对照组为16.67%，2组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3　2组患者DVT发生率比较Table 3　Comparison of DVT incidence of both groups

3　讨论

3.1髋部周围骨折与血液高凝状态骨折及骨科大手术引起的静脉栓塞（VTE）是重要的骨科并发症，这在临床中已受到广泛重视。据报道，髋部周围骨折术后DVT发生率高达40%～60%，因DVT导致的PE发生率也达2.5%～7.5%［1-2］，其原因可能与下列因素有关：①髋部周围骨折多为老年患者，研究显示随着年龄增加，机体与血栓形成相关的各个系统均存在有利于血栓形成的变化［3］；②骨折及手术后患者需卧床，血流相对缓慢；③骨折及手术可能引起下肢静脉壁的损伤；④骨折及手术引起的出血和组织损伤可导致多种促凝因子释放，使血液处于高凝状态。

血液高凝状态是一种有血栓形成倾向但尚未形成血栓或者形成少量血栓，正处于溶解状态的病理现象，是血栓形成前的一种状态，又称血栓前状态（PTS），表现为凝血、血小板功能增强，纤溶、抗凝功能减弱。血液黏度增高，是静脉血栓形成的基本因素之一。除手术外，严重的创伤骨折也可引起血液高凝状态。李英等［4］测定80例单发骨折和83例多发骨折患者发病24 h内血浆α2颗粒膜蛋白（GMP-140）、血栓烷素B2（TXB2）、62酮2前列腺素F1α（62K2PGF1α）浓度，并与85例健康成人进行对照，发现单发骨折与多发骨折组血浆GMP-140、TXB2、62K2PGF1α水平均比对照组显著增高。巴军等［5］对40例创伤骨折患者血液流变学及凝血系统检测发现，创伤组患者血液黏度增高，红细胞聚集性增强，纤维蛋白原、D-Di等的水平明显比健康人增高（P＜0.05）。区锦燕等［6］检测了20例股骨多段闭合骨折患者的D-Di、血小板聚集率、血栓弹力图等指标，发现骨折患者的凝血功能受伤后24 h内即开始增强，并呈现高凝状态。Sharma等［7］对507例创伤患者进行为期2年的观察发现，存在凝血功能异常的患者其DVT发生率明显高于正常患者。因此，可以认为，纠正凝血功能异常，治疗血液高凝状态，可以降低DVT的发生。

3.2血液高凝状态的干预及意义既往由于对血液高凝状态的流行病学特征缺乏足够认识，临床未能及早采取必要的干预措施。DVT的预防，一般只在围手术期（主要是术后）进行，主要有机械性措施（包括肢体功能锻炼、逐级加压弹力袜、足底静脉泵等）和药物性措施（包括阿司匹林、低分子右旋糖酐、华法林、普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠、利伐沙班等）。

临床观察中，机械性措施疗效不如药物性措施，故只用于有高危出血因素的患者，或与药物联合应用以提高疗效。目前，骨科预防DVT的发生，主要是在围手术期采取注射低分子肝素为主的综合预防措施。研究也证明，临床只要采取确切的预防办法，可明显降低DVT的发生率［1，8］。Nathens等［9］观察了一组严重损伤患者预防措施开始的时间及其效果，发现延迟4 d后开始预防的患者VTE发生率是伤后24 h内开始预防的3倍，说明早期预防的重要性。

早期注射低分子肝素虽能降低血液高凝状态的分子指标，但并不能绝对预防DVT的发生，据统计这一措施可将有症状的DVT降低60%左右，应用低分子肝素的患者仍有一定的DVT发生率；而且在一些需要手术治疗的患者，可能发生术中、术后大出血，特别是椎管内麻醉时引起的椎管周围血肿，虽然少见，但后果严重；另外，有血小板减少症和严重凝血障碍的患者是使用低分子肝素的禁忌证［1］；再者，低分子肝素需皮下注射，其使用对医院依赖性高，患者出院后足疗程用药的依从性差，这使低分子肝素的早期应用受到一定限制。因此，寻找一种早期就能应用、使用方便、作用确切，并能降低抗凝药物用药风险的药物显得十分重要。

利伐沙班是新一代Xa因子抑制剂的口服药物，足疗程应用对于预防下肢DVT的疗效和安全性在大量文献中得到证实和推广。国外文献指出，髋关节置换术后将疗程延长至35 d可更明显降低DVT的发生率［10］，但在国内研究尚未有明显结论，且延长疗程后药物安全性是否可靠仍未证实。另外，利伐沙班目前主要用于髋、膝关节置换的患者，其他骨科手术尚未常规使用。

中药因其毒副作用少，已被广泛用于DVT的防治。王磊等［11］采用当归四逆汤预防下肢创伤骨折及术后深静脉血栓形成，结果显示当归四逆汤可明显降低创伤后DVT的发生率。张开伟等［12］运用加味补阳还五汤防治创伤后DVT，研究表明加味补阳还五汤具有明显的降低凝血和溶栓功能，可降低血液黏滞度，改善血液流变性，对DVT有较好的预防和治疗作用。吴征杰等［13］应用通脉汤治疗股骨骨折后的高血凝状态，发现通脉汤具有降低D-Di及抑制血小板聚集等作用。

3.3八味伤科活血片改善髋部周围骨折后血液高凝状态髋部周围骨折后血液高凝状态可归属于中医血瘀证范畴，应用中医中药辨证论治宜用活血化瘀法。八味伤科活血片是本院伤科活血方的口服制剂。我们在长期的临床实践及前期研究的基础上，对髋部周围骨折患者应用伤科活血方治疗，临床观察发现其能明显改善血液循环，消除肢体肿胀。伤科活血方以桃红四物汤为基础，易川芎为三七，加泽兰、甘草等组方而成。方中三七、桃仁、红花破血逐瘀，同为君药。泽兰、赤芍、当归增强君药活血化瘀之力，共为臣药。生地黄滋阴清热，既清血瘀之热毒，又使祛瘀而不伤血，为佐药。甘草调和诸药，为使药。诸药相伍，共奏活血祛瘀、通络止痛之功效。大量临床使用后通过剂型改进，制成的八味伤科活血片，具有活血祛瘀、消肿止痛之功效，已广泛应用于临床。

本研究结果显示：2组髋部周围骨折患者入院当天D-Di、vWF水平均高于正常水平。治疗组予八味伤科活血片+低分子肝素钙注射液治疗，对照组予低分子肝素钙注射液治疗。经用药后，术前1 天2组D-Di水平显著降低，术后第1天较术前显著升高，术后第12天接近术前水平。术后第1天和术后第12天2组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。研究结果也显示：术前1天2组vWF水平显著降低，术后第1天较术前1天显著升高，术后第12天又显著降低，治疗组降至正常水平，对照组仍高于正常水平。术前1天和术后第12天2组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。各项指标检测结果提示：髋部周围骨折后血液高凝状态似乎存在一定的变化规律，即骨折后血液常处于高凝状态，接受手术治疗的患者遭受手术再次打击，高凝状态加重或时间延长，有引起DVT乃至PE的危险；随着时间延长，血液高凝状态逐渐改善。研究表明：使用八味伤科活血片+低分子肝素钙注射液的治疗组在降低D-Di、vWF水平方面优于单纯使用低分子肝素钙注射液的对照组，提示八味伤科活血片+低分子肝素钙注射液可明显改善髋部周围骨折后血液高凝状态，且用药过程中未发现出血增多及其他严重不良事件。而2组DVT发生率比较（9.68%∶16.67%），差异无统计学意义（P＞0.05），说明八味伤科活血片+低分子肝素钙注射液与低分子肝素钙注射液比较，在降低DVT发生率方面无显著性差异；但可以看出，与邱贵兴等［1］报道的髋部周围骨折术后DVT总发生率为46%～60%比较，八味伤科活血片对预防DVT有一定的作用，并可能通过减少抗凝药物用量的途径达到降低用药风险的目的，且骨折早期就能应用，使用方便，作用确切。其长期疗效如何，有待进一步研究。

［1］邱贵兴，戴尅戎，杨庆明，等.预防骨科大手术后DVT的专家建议［J］.中华骨科杂志，2005，25：636.

［2］周志道.创伤与静脉血栓栓［J］.中华创伤杂志，2006，22（11）：877.

［3］宋克芬.年龄对骨科手术患者术后血栓前状态的影响［J］.上海医学检验杂志，2003，18（6）：393.

［4］李英，王君韬，齐宝庆.骨折患者早期的血栓前状态［J］.临床中老年保健，2002，5（1）：8.

［5］巴军，李生茂，任晓明，等.高海拔地区骨创伤患者血液流变学及凝血系统有关指标的变化［J］.武警医学院学报，2007，16 （1）：49.

［6］区锦燕，廖荣宗，周曙，等.股骨多段闭合骨折患者术前凝血功能的变化［J］.中华麻醉杂志，2004，24（7）：534.

［7］Sharma O P，Oswanski M F，Joseph R J，at al.Venous thromboembolism in trauma patients［J］.Am Surg，2007，73 （11）：1173.

［8］Piotrowski J J，Alexander J J，Brandt C P，et al.Is deep vein thrombosis surveillance warranted in high-risk trauma patients［J］. Am J Surg，1996，172（2）：210.

［9］Nathens A B，McMurray M K，Cuschieri J，et al.The practice of venous thromboembolism prophylaxis in the major trauma patient［J］.J Trauma，2007，63（2）：452.

［10］张晖，王东，孙海钰，等.髋关节置换后应用利伐沙班预防深静脉血栓疗效及安全性分析［J］.中国组织工程研究，2013，17（30）：5440.

［11］王磊，吕发明，李冰.采用当归四逆汤预防下肢创伤骨折术后DVT的临床研究［J］.新疆中医药，2006，24（6）：22.

［12］张开伟，艾儒棣.加味补阳还五汤治疗创伤所致下肢静脉血栓形成的临床研究［J］.四川中医，2005，23（4）：72.

［13］吴征杰，区锦燕，罗富荣，等.补阳还五汤、通脉汤加减对创伤骨折后D-Di、PLC、Pagt的影响［J］.中药材，2005，28 （3）：252.

【责任编辑：陈建宏】

Effects of Bawei Shangke Huoxue Tablets on Hypercoagulable State of Patients with Hip Fracture

HUANG Shuyong，ZHENG Chenxiao，LI Xusong，LIN Xiaoyong
（Zhongshan Hospital of Traditional Chinese Medicine，Zhongshan 528400 Guangdong，China）

ObjectiveTo explore the effects of Bawei Shangke Huoxue Tablets on hypercoagulable state of patients with hip fracture.Methods Seventy-two hip fracture patients at hypercoagulable state were randomly divided into treatment group and control group，36 cases in each group.Both groups were given conventional orthopedic treatment including raising up the affected limb，external application of Huoxue Zhitong Paste on the affected area，and instructions for affected limb functional exercise.Additionally，the treatment group was given oral use of Bawei Shangke Huoxue Tablets together with subcutaneous injection of low-molecular-weight heparin calcium，and the control group was given subcutaneous injection of low-molecular-weight heparin calcium. Before and after treatment，we observed the plasma D-dimer（D-Di）and blood von Willebrand factor（vWF）levels as well as the incidence of deep venous thrombosis（DVT）of both groups before and after treatment. Results（1）All of the cases of both groups completed the clinical trial，and no severe adverse reaction such as increased bleeding occurred.（2）On the admission day，the D-Di and vWF levels of both groups were higher than the normal levels，and were decreased obviously one day before the operation（P＜0.05）.On the first post-operative day，the levels were increased as compared with those before operation（P＜0.05），and then decreased on the twelfth post-operative day（P＜0.05）compared with those on the first post-operative day）. The treatment group had better effect on improving D-Di and vWF levels than the control group（P＜0.05）. （3）The results of follow-up for 3 months showed that 61 cases got the follow-up，31 cases from the treatment group and 30 from the control group.The DVT incidence of treatment group was 9.68%and that of the controlgroup was 16.67%，the difference being insignificant（P＞0.05）.Conclusion Bawei Shangke Huoxue Tablets are effective on improving hypercoagulable state of patients with hip fracture，and can be used at early stage and are beneficial to lowering the risks of anticoagulant drugs.Bawei Shangke Huoxue Tablets plus low-molecular-weight heparin calcium have certain effect on preventing DVT.

hip fracture；hypercoagulable state；Bawei Shangke Huoxue Tablets；intervention with Chinese medicine

R274.12

A

1007-3213（2016）05-0645-05

10.13359/j.cnki.gzxbtcm.2016.05.007

2016-04-11

黄树勇（1982-），男，硕士研究生，主治医师；E-mail:huang1204165@163.com

中山市卫生和计划生育局医学科研项目（编号:2015A020345）