唐建刚

(国家知识产权局专利局 专利审查协作广东中心 ， 广东 广州　510530)



2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯合成研究进展

唐建刚

(国家知识产权局专利局 专利审查协作广东中心 ， 广东 广州510530)

摘要：2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯是合成吡唑醚菌酯的重要中间体，吡唑醚菌酯属甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂， 具有优良的生物活性。综述了近年来国内外有关2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯合成的研究进展和成果，重点介绍了各工艺路线的优缺点及其改进。

关键词：2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯 ； 抗真菌 ； 制备

吡唑醚菌酯(Pyraclostrobin)又名唑菌胺酯，是德国巴斯夫公司于1993年发现的一种兼具吡唑结构的甲氧丙烯酸甲酯类杀菌剂。因其高效低毒、化学性质稳定和杀菌谱广而成为国内外农药企业开发的杀菌品种之一。吡唑醚菌酯自2001年在德国、英国等欧洲国家上市以来，现已在50多个国家100多种作物上取得登记。唑菌胺酯入市以来市场份额稳定增长，2005年销售额达到3.85亿美元，列当年杀菌剂品种第3位；2012年超过8亿美元[1]。

由于吡唑醚菌酯的销量巨大，作为其关键中间体的2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的合成方法研究具有重要意义。2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯结构如图1所示。

图1　2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯和唑菌胺酯的结构式

本文综述了目前2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的主要合成路线，期望从现有的合成工艺中得到启发，为2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的合成方法研究提供参考。

1合成路线

1.1以1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇为原料

巴斯夫公司在非质子传递溶剂的存在下，通过将邻硝基甲苯溴化得到邻硝基苄基溴，不经分离，随后在碱的存在下将所获得邻硝基苄基溴与1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇反应，得到2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯[2]。由于在溴化反应中总是伴随着生成相当多的邻硝基亚苄基二溴副产物。因而，通常情况下1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇会与该二溴副产物反应得到双—O—烷基化缩醛副产物，通过使用相对于邻硝基苄基溴等物质的量或更少量的吡唑-3-醇来抑制该副产物的生成，取得了良好的效果，得到产物纯度高。其中溴化反应收率58.1%，醚化反应收率85.6%。

2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯合成路线1如图2所示。

图2　合成路线1

李艳芳等[3]以1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇和邻硝基苄溴为原料，以水和有机溶剂组成的混合溶剂为反应溶媒，在碱性试剂和相转移催化剂作用下进行反应。反应完毕后，降温析晶，反应中使用的碱性试剂以及生成的盐都溶解于水中，反应副产物和有机原料溶于有机溶剂中，最终的产品由于在混合溶剂中溶解度小而析出，经过滤、洗涤、烘干后即可得到产物。此路线的优点在于，反应周期短，后处理简单，无需重结晶和水洗，反应收率在91.3%以上。

仁木俊夫等[4]报道用邻溴卤苄与1-(取代苯基)-3-吡唑醇反应，可以得到不同结构的2-[(N-取代苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯衍生物。

陶贤鉴等[5]以邻硝基甲苯为原料，经溴化反应得到邻硝基苄溴，再与1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇醚化，得到2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。对合成过程中易产生副反应，中间体分离提纯困难的溴化步骤，采用降低转化率，提高选择性的方法使副产物减少。其中溴化反应收率为85.0%，含量95.0%；醚化反应收率85.6%，含量99.0%。

1.2以1-(4-氯苯基)-3-吡唑烷酮为原料

谷顺明等[6]采用一锅法以1-(4-氯苯基)-3-吡唑烷酮和邻硝基溴苄氯苯为原料，经氧化、缩合反应得到2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。该工艺的优点是：1-(4-氯苯基)-3-吡唑烷酮是1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的原料，1-(4-氯苯基)-3-吡唑烷酮经过氧化反应得到1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，而采用此工艺可以不用得到1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇产品，直接生成目标产物，省去了中间繁琐工艺，缩短反应周期，且合成过程中的生产废水较少。该工艺得到的产品纯度为95.0%以上，收率约76.0%。

合成工艺路线2如图3所示。

图3　合成路线2

李宁等[7]将对氯苯肼与丙烯酸乙酯发生环合得到1-(4-氯苯基)-3-吡唑烷酮，将其在过硫酸钾作用下氧化生成1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，在相转移催化剂作用下发生醚化反应得到2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。该工艺的特点是：醚化过程中无需用四氢吡咯对溴甲基进行保护，避免了常规方法中利用四氢吡咯保护溴甲基，然后去保护基，反应路线过长的弊端。其中，氧化反应收率为90%～95%，醚化反应收率为90%～93%。

1.3以3-(2-硝基苄氧基)-1H-吡唑为原料

巴斯夫公司报道了以3-(2-硝基苄氧基)-1H-吡唑为原料，在N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺作为配体和铜(I)化合物的催化体系存在下，经过C-N交叉偶联反应，得到2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯[8]。其提供了一种由苯基卤制备1-苯基吡唑的方法，其原料相对廉价，并可以得到选择性转化，同时由于不需要邻硝基苄溴为原料，避免了溴化反应时存在二溴代副产物难以分离的问题，此路线收率为75%。

2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯合成工艺路线3如图4所示。

图4　合成路线3

2小结与展望

2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯作为畅销吡唑醚菌酯的关键中间体，具有良好的市场前景，目前关于其合成报道的文献并不多。降低生产成本，占领市场制高点是2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯最重要的研究方向。

2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的合成路线，路线1是采用1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇和邻硝基苄溴经过醚化反应制备得到，是目前工业上常用的制备方法，其收率和纯度较高，后处理也相对简单。路线2则是采用一锅法，将1-(4-氯苯基)-3-吡唑烷酮氧化后得到中间体1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，不经分离，直接用于后续的醚化反应，省去了中间繁琐工艺，缩短反应周期。由于溴化反应在制备邻硝基苄溴时，通常含有二溴代副产物，因此如何改进溴化反应条件，以减少二溴代副产物的生成是当前研究工作的一项重要关注点。路线3采用C-N交叉偶联反应来制备2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯，以4-氯溴苯代替邻硝基苄溴为原料，避免了溴化反应时存在二溴代副产物难分离的问题，但是其存在配体和金属催化剂价格高昂的缺点。因此，如何运用现代有机合成新方法，研究、探索2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的简便、经济、高效的合成方法具有非常重要的市场价值和学术意义。

参考文献：

[1]王徵,孙克,张敏恒.唑菌胺酯合成方法述评[J].农药,2014, 53(6): 463-465.

[2]H·温格特, N·戈兹, M·凯尔,等.2-(3-吡唑基氧基亚甲基)硝基苯的制备方法:中国,CN98807681.0[P]. 2003-08-13.

[3]李艳芳,戴荣华,韦能春,等.一种2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的制备方法:中国,CN201410835534.6[P].2015-04-08.

[4]仁木俊夫,水越隆司,早坂史生.フェニルカーバメート化合物および農園芸用殺菌剤:日本,JP2004035499A[P].2004-02-05.

[5]陶贤鉴,罗亮明,黄超群,等.吡唑醚菌酯的合成研究[J]. 农药研究与应用,2009,13(1):16-17, 21.

[6]谷顺明,刘敏,高正华,等. 一种2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯及其制备方法与应用:中国,CN201510489019.1[P].2015-12-02.

[7]李宁,许文明,刘安昌,等.一种吡唑醚菌酯的合成工艺:中国,CN201410408096.5[P].2014-12-17.

[8]M·多奇纳赫勒,G·里波夫斯基.制备1-苯基吡唑类的方法:中国,CN201080039277.5[P].2012-05-30.

收稿日期：2016-04-26

作者简介：唐建刚(1988-)，男，硕士，从事药物化学发明专利申请实质审查工作，电话：18617375028。

中图分类号：TQ252.14

文献标识码：A

文章编号：1003-3467(2016)06-0013-03

Preparation Research Progress of 2-((N-4-chlorophenyl)-3-methyl-pyrazolyloxy)nitrobenzene

TANG Jiangang

(Patent Examination Cooperation Guangdong Center , SIPO , Guangzhou510530 , China)

Abstract:2-((N-4-chlorophenyl)-3-methyl-pyrazolyloxy)nitrobenzene is an important intermediat of synthesizing pyraclostrobin.Pyraclostrobin is a strobilurin fungicide with excellent biological activties.Research progress and results of preparation of 2-(N-4-chlorophenyl)-3-methyl-pyrazolyloxy)nitrobenzene have been reviewed,and its advantages and shortcomings of process route are discussed.

Key words:2-((N-4-chlorophenyl)-3-methyl-pyrazolyloxy)nitrobenzene ； antifungal ； preparation