王爱华　冯欣



抗炎保肝药物治疗药物性肝损伤疗效和安全性的Meta分析

王爱华冯欣

100006北京首都医科大学附属北京妇产医院药事部

【摘要】目的系统性评价抗炎保肝药物治疗药物性肝损伤(DILI)的疗效和安全性。方法通过检索Cochrane图书馆、PubMed、OVID、CNKI、维普和万方数据库，获得双环醇治疗药物性肝损伤的随机临床试验(RCT)文献，对纳入资料完成质量标准评估后，以Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果共6项RCTs(入选446例患者，试验组225例，对照组221例)符合入选标准。结果显示，双环醇组(225例)患者总有效率(91.11%)优于其他保肝药对照组(221例)的79.19%(P<0.05)，无严重不良反应报道。结论双环醇治疗DILI，可改善患者肝功能，并取得了更好的综合疗效。

【关键词】双环醇；药物性肝损伤；Meta分析；随机对照试验

药物性肝损伤(DILI)是最主要的药物不良反应之一，其发生多具不可预测性。DILI患者在停止应用肝损伤药物之后，可能在相当长时间内血清氨基转移酶不能复常、胆红素持续异常，需要适当使用保肝药物，以减轻肝脏损伤[1]。我国现有多种保肝药物被广泛用于各种肝病(包括DILI)的治疗[2]，但缺乏多中心大样本的随机对照试验，且目前国内外无相关文献的数据分析。本研究采用Meta分析对双环醇片治疗DILI患者的RCT论文进行了系统评价，以了解双环醇片治疗DILI的疗效和安全性。

资料和方法

一、检索策略

检索词选择双环醇、药物性肝损伤、药物性肝病、随机对照试验、肝功能、bicyclol、DILI、drug induced liver injury、randomized controlled trials、liver function等进行检索。检索数据库包括Cochrane图书馆、PubMed、OVID、CNKI、维普和万方数据库。年限为2001年1月—2012年12月。

二、文献纳入与排除标准

纳入标准：(1)包括双环醇治疗DILI的RCT论文，无论是否采用盲法；(2)英文和中文文献；(3)入选文献中所观察的病例诊断符合中华结核呼吸杂志编委会关于药物性肝炎的诊断标准[3]、中华医学会消化病学分会提出的急性DILI诊断标准(2007)[4]；(4)研究对象的疗程、基线情况具有均衡可比性；(5)干预措施：试验组采用双环醇片；对照组为其他保肝药。排除标准：(1)单纯描述性研究或采用自身对照的研究；(2)重复报道、报道信息太少无法利用。

三、资料提取方法与研究质量评价

由2名评价员独立采用统一的资料提取表提取资料数据。表格内容为第一作者、文献发表时间、文献研究病例数、干预措施、观测指标、研究结果、不良反应发生种类与病例数等。如遇分歧则通过协商讨论解决或由第3名研究者决定。论文采用随机对照试验的质量评价标准评价。纳入研究的方法学质量使用Jadad制定的量表进行评价[5]。

四、观测指标

包括临床疗效综合评价和不良反应。疗效判定标准：(1)显效：临床症状体征消失，肝功能恢复正常；(2)有效：临床症状体征好转，肝功能下降幅度超过基线期的50%以上；(3)无效：未能达到上述标准。总有效率为=[(显效病例数+有效病例数)/总病例数]×100%。本研究系统评价抗炎保肝药物治疗DILI的总有效率。

五、统计学方法

采用Cochrane协作网制作的专用RevMan 5.3统计软件，对各独立试验完成4～8周治疗后的相关数据进行系统评价。计数资料采用优势比(OR)及其95%CI为疗效分析统计量。

结果

一、纳入文献特征

初检出11篇文献，排除内容重复、研究时间过长或过短、疗效判定不统一等文献后，最终纳入6项RCT研究。共计446例患者纳入研究，其中试验组(T)225例，对照组(C)221例。该6项研究的患者基线期情况具有可比性，干预措施平行，试验组给予双环醇片治疗，对照组给予其他保肝药物治疗，包括甘草酸二铵、硫普罗宁、水飞蓟宾、还原型谷胱甘肽等。6项研究基本特征，见表1。

二、纳入文献的质量评估

入选文献均采用随机研究，但均未报道随机分组方法，故存在选择性偏倚和测量偏倚的可能性。各文献均未提供有关退出/脱落情况以及意向性分析的信息。

三、治疗总有效率Meta分析

采用随机效应模型分析显示，双环醇与其他抗炎保肝药比较，双环醇组治疗总有效率为91.11%(205/225)，优于其他抗炎保肝药物组的79.19%(175/221)，OR为2.80，95%CI(1.56，5.01)，P=0.0006(Z=3.45)，见图1。漏斗图(图2)显示，漏斗基本对称，提示纳入研究无明显发表偏倚，具有可信度。

表1　入选文献基本特征

注：干预措施

A： 试验组：双环醇片，25 mg，3次/d，口服；对照组：甘草酸二铵肠溶胶囊，150 mg，3次/d，口服

B： 试验组：双环醇片，25 mg，3次/d，口服；对照组：硫普罗宁片，200 mg，3次/d，口服

C： 试验组：双环醇片，25 mg，3次/d，口服；对照组：水飞蓟宾胶囊，70 mg，3次/d，口服

D： 试验组：双环醇片，50 mg，3次/d，口服；对照组：还原型谷胱甘肽，1.2 g/d静脉滴注

图1　双环醇组与对照组治疗后患者总有效率情况分析

图2　双环醇组与对照组治疗DILI患者文献入选的漏斗图

四、药品的临床安全性评价

综述双环醇有关安全性的文献显示，文献所报道的不良反应/事件均是在正常剂量下出现的不良反应/事件，无超剂量用药而发生的不良事件。不良反应/事件主要涉及皮肤、呼吸系统、消化系统。统计11项研究，1篇文献[11]未描述不良反应；4篇文献[6-8,10]未见不良反应；1篇文献[9]描述不良事件为双环醇组累计发生不良事件的病例数为5例，均为非特异性不良事件，包括呼吸道感染、皮疹、腹泻和睡眠障碍。所有不良反应均为非特异性，在治疗过程中不需停药或对症治疗，即可基本缓解。

讨论

药物性(中毒性)肝病为肝脏炎症的常见病因，主要因药物及肝毒性物质所致的肝脏损伤。目前认为，肝脏炎症反应是机体抵抗外界损伤因子所发生的防御性反应，是由多种因素、多种细胞和细胞因子参与的复杂病理生理反应。涉及的信号通路包括核转录因子-κB(NF-κB)，启动和促进各种炎症因子的表达，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)，二者均可诱导NF-κB的表达，促进更多的炎症介质生成[1]。

DILI的发病机制分为直接肝毒性和特异质性DILI。后者与药物剂量和疗程无关，主要与个体特异质相关，影响因素包括药物、宿主或环境因素，也可能三者协同作用。DILI的发病机制包括3个连续步骤：(1)药物及其代谢产物首先引起直接的细胞应激(内源性途径)；(2)触发免疫反应(外源性途径)；(3)直接损伤线粒体功能，同时“初始打击”也可能直接导致线粒体通透性转变(MPT)，触发细胞凋亡或坏死。其中氧应激的机制越来越受到重视[12]。两种机制均与TNF-α激活有关，导致线粒体损害，最终使肝细胞坏死和凋亡[13]。药物性肝病治疗要求在停止导致肝损伤药物使用的基础上进行抗炎保肝及预防肝纤维化的治疗，且保肝治疗药物不可停用太早，应在ALT、AST、GGT均恢复正常过后才开始缓慢减量，逐步停药[1]。

双环醇片可抑制肝损伤后诱导的多个炎性调控因子，包括NF-κB、TNF-α、IL-1β、IL-18、转化生长因子(TGF-α1)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)等的表达和活性；抑制氧自由基(ROS)和一氧化氮(NO)的生成，提高体内抗氧化物如谷胱甘肽的水平，以减轻炎症和氧化及硝化损伤、抑制肝细胞凋亡[14-15]，从而稳定肝细胞膜、改善线粒体功能及保护肝细胞核DNA的结构和功能[16-18]，达到抗炎保肝的作用。

多项随机对照临床研究证实，双环醇片用在防治抗肿瘤药物[19]、抗结核药物[20]、抗精神病药物[9]、他汀类药物[21]、免疫抑制剂[8,10]等导致的DILI及甲亢性肝损伤[6-7]中具有确切的抗炎保肝作用。本研究对双环醇片治疗DILI的综合疗效和不良反应进行了Meta分析。结果显示，与其他抗炎保肝药物相比，口服双环醇片治疗，能更显著改善患者的血清生化指标水平，在总有效率方面优于对照组。所有纳入文献，均未显示严重的不良事件。

本项Meta分析纳入的文献存在以下问题：(1)多项研究未具体描述随机分组的方法，且多将随机方案隐藏，故导致选择性偏倚；(2)部分病例未描述是否有脱落或失访病例，导致无法针对随访做详细评估；(3)关于显效率，部分文献未描述，影响整体的评价效果；(4)纳入研究的病例数偏少，从而影响了研究人群的代表性和统计性能。希望在进一步的研究中加以完善。

本研究结果证实，双环醇片治疗对于防治临床常见DILI有效且安全性好。

参考文献

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(本文编辑：易玲)

基金项目：国家科技支撑计划项目子课题(No.2013BAI06B04Y023019)

通信作者：冯欣，Email:fengxin1115@126.com

(收稿日期：2015-09-23)

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