顾生旺　江海洋　周曙　刘欢　蒋兆荣　李业峰　汪春晖



146例乙型肝炎患者HBsAg转阴的临床分析

顾生旺江海洋周曙刘欢蒋兆荣李业峰汪春晖

223001江苏淮安解放军第八二医院感染内科

【摘要】目的研究乙型肝炎患者HBsAg转阴的相关规律。方法对146例乙型肝炎HBsAg转阴者，应用SPSS 19.0软件进行统计学处理分析。结果男性组有乙型肝炎家族史72例(59.0%)，女性组有乙型肝炎家族史11例(45.8%)。HBsAg转阴时平均年龄分别为急性乙型肝炎 (41.3±10.2) 岁、慢性乙型肝炎 (45.0±12.5) 岁、早期肝硬化(57.2±16.1)岁、肝癌(54.8±11.6) 岁、肝硬化失代偿(56.5±12.5) 岁。急性肝炎与早期肝硬化，肝癌，肝硬化失代偿分别进行独立样本t检验，t值分别-2.884，-3.511，-4.463，P值分别0.007，0.001，0.000；慢性肝炎与早期肝硬化，肝癌，肝硬化失代偿分别进行独立样本t检验，t值分别-2.081，-2.458，-3.638，P值分别0.04，0.016，0.000。抗病毒治疗情况分别为急性乙型肝炎9/25例(36%),慢性乙型肝炎41/121例(33.8%),其中肝硬化失代偿、肝癌、慢性重症肝炎3/30例(10%)。按年龄分析抗病毒治疗情况,<30岁6/13(46.1%)、30～40岁12/34(35.2%)、40～50岁18/47(38.2%)、50～60岁11/30(36.6%)、60～80岁5/22(22.7%)。按慢性乙型肝炎年龄分析未抗病毒治疗HBsAg自然转阴情况,<30岁5/11(45.4%)、30～40岁13/23(56.5%)、40～50岁24/37(64.8%)、50～60岁17/28(60.7%)、60～80岁17/22(77.2%)。HBsAg转阴时间以急性乙型肝炎抗病毒治疗者最快,其次为急性乙型肝炎未抗病毒治疗者。HBsAg转阴后,HBsAb>1 280 mIU/mL 8例、300～1280 mIU/mL 12例、100～300 mIU/mL 11例、20～100 mIU/mL 12例、>6.4～20 mIU/mL 11例、6例HBsAg转阴后反弹。结论HBsAg有一定的自然转阴率, 与年龄显著相关; 抗病毒治疗可促进急性与慢性乙型肝炎患者HBsAg转阴; 未抗病毒治疗患者HBsAg转阴时肝硬化失代偿、肝癌、慢性重症肝炎发生率较高；应重视抗病毒治疗,但目前不宜将HBsAg转阴作为乙型肝炎的主要治疗目标。

【关键词】肝炎；肝硬化；肝癌；HBsAg；HBeAg；HBV DNA

HBsAg转阴和/或HBsAb转阳是乙型肝炎治疗最理想的应答终点,为探讨相关规律并提高乙型肝炎理想治愈率, 本文对2010年8月-2015年8月在我院门诊或住院的146例HBsAg转阴患者进行分析研究，结果报道如下。

资料和方法

一、一般资料

本研究资料入选146例住院或门诊乙型肝炎患者，男性122例,年龄23～80岁，平均(47.3±13.3)岁,女性24例,年龄19～72岁,平均(45.8±13.2)岁。其中19～30岁为13例;31～40岁为34例;41～50岁为46例;51～60岁为30例;61～70岁为15例;71～80岁为8例。男性组有乙型肝炎家族史72例(59.0%);女性组有乙型肝炎家族史11例(45.8%)。男性组中急性乙型肝炎21例，其中6例为重度乙型肝炎,1例甲乙型肝炎重叠感染;慢性乙型肝炎70例,其中1例合并十二指肠癌转移;早期肝硬化5例;肝癌9例,其中亚临床肝癌1例;肝硬化合并脾功能亢进15例;慢性重症肝炎2例。女性组中急性乙型肝炎5例;慢性乙型肝炎15例;肝癌2例;肝硬化失代偿1例;慢性重症肝炎合并脾功能亢进,重度失血性贫血1例。诊断按中华医学会肝病学分会与感染病学分会制定的慢性乙型肝炎防治指南 (2010年版)。

二、方法

(一)血清HBsAg与HBeAg定量检测

采用日本东槽株式会社生产的AIA600II型全自动酶免疫测定装置，荧光磁微粒酶免法，HBsAg 0.2 IU/mL的样本定为阳性，测定范围0.2～60 IU/mL。HBeAg<1.0 CI的样本为阴性，检测范围1.0～140 CI，超过测定范围的标本均用样本稀释液或生理盐水以1∶10或1∶100的稀释倍率稀释样本后重新测定。

(二)临床监测与随访

对住院和门诊的乙型肝炎患者定期检查：(1)生化指标，包括ALT、AST、胆红素、Alb及肾功能；(2)血常规、血糖、尿常规；(3)病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗HBs和HBV DNA的水平；(4)肝肿瘤标志，包括AFP、CA199；(5)彩超肝胆脾胰。

三、统计学处理

所有数据输入SPSS 19.0软件，计数资料两组间比较卡方检验，计量资料两组间均值比较采用独立样本t检验,P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、患者HBsAg转阴情况分析

146例乙型肝炎患者首次检测确认HBsAg<0.2 IU/mL的年龄均集中在31～60岁，其中男性组93例,占76.2%;女性组17例,占70.83%。急性乙型肝炎平均(41.3±10.2) 岁、慢性乙型肝炎平均(45.0±12.5) 岁、早期肝硬化平均(57.2±16.1) 岁、肝癌平均(54.8±11.6) 岁、肝硬化失代偿平均(56.5±12.5)岁、急性肝炎与早期肝硬化、肝癌、肝硬化失代偿分别进行独立样本t检验，t值分别-2.884、-3.511、-4.463，P值分别0.007、0.001、0.000；慢性肝炎与早期肝硬化、肝癌、肝硬化失代偿分别进行独立样本t检验，t值分别-2.081、-2.458、-3.638，P值分别0.04、0.016、0.000。其他各组之间t检验，差异均无统计学意义，见表1。

表1　男性组与女性组HBsAg转阴年龄分布情况

二、HBsAg转阴患者诊断情况

146例乙型肝炎患者HBsAg<0.2 IU/mL的诊断以慢性乙型肝炎为主(其中4例隐匿性乙型肝炎，2例HBsAg阴性,HBeAg阳性乙型肝炎),其次为急性乙型肝炎,肝硬化失代偿、肝癌。见表2。

三、HBsAg转阴患者抗病毒治疗情况

146例乙型肝炎HBsAg<0.2 IU/mL患者抗病毒治疗及HBsAg转阴情况为急性乙型肝炎9/26例(34.6%)抗病毒治疗,慢性乙型肝炎41/120例(34.16%)抗病毒治疗,其中肝硬化失代偿、肝癌、慢性重症肝炎仅3/30例(10%)抗病毒治疗。按年龄分析,<30岁者6/13例抗病毒治疗(46.1%)、30～40岁者12/34例抗病毒治疗(35.2%)、40～50岁者18/47例抗病毒治疗(38.2%)，50～60岁者11/30例抗病毒治疗(36.6%)、60～80岁者5/22例抗病毒治疗(22.7%)。HBsAg转阴时间以急性乙型肝炎抗病毒治疗者最快,其次为急性乙型肝炎未抗病毒治疗者。见表3。

表2　HBsAg转阴患者的诊断情况

表3　HBsAg转阴患者抗病毒治疗情况

四、HBsAg转阴患者HBsAb水平分布情况

146例乙型肝炎HBsAg<0.2 IU/mL患者HBsAb水平分布情况为HBsAb>1280 mIU/mL 8例；300～1280 mIU/mL 12例；100～300 mIU/mL 11例；20～100 mIU/mL 12例；>6.4～20 mIU/mL 11例。

五、HBsAg反弹情况

男性组4例HBsAg转阴后反弹,2例从0.2升到0.3 mIU/mL,1例从0.1升到0.5～1.3 mIU/mL,1例从0.2升到0.7 mIU/mL,女性组2例HBsAg转阴后反弹,1例从0.2升到5.9～6.9～7.4 mIU/mL,1例从<0.05升到0.3 mIU/mL。反弹原因分别为停用干扰素或停止口服抗病毒药或停止DC细胞治疗,过度疲劳或夜班晚睡、生活不规律,离婚或其他心理压力,耐药或干扰素抗体影响疗效，不同医院或不同试剂之间的化验误差。

六、HBsAg转阴模式

HBeAg先转阴、HBsAg后转阴型；HBsAg、HBeAg同时转阴型；HBsAg先转阴、HBeAg后转阴型；HBeAg稳定转阴、HBsAg反弹型；HBeAg、HBsAg同时反弹型。

讨论

慢性 HBsAg携带者HBsAg可自发转阴，且与年龄显著相关[1],前提是HBV DNA持续低于检测线。本研究146例HBsAg转阴,男、女组有乙型肝炎家族史分别72例(59.0%),11例(45.8%);HBsAg转阴时平均年龄分别为急性乙型肝炎 (41.3±10.2) 岁,慢性乙型肝炎 (45.0±12.5) 岁，肝硬化肝癌 (56.1±12.3) 岁; 抗病毒治疗情况分别为急性乙型肝炎9/25例(36%),慢性乙型肝炎41/121例(33.8%),其中肝硬化失代偿、肝癌、慢性重症肝炎3/30例(10%);按急慢性乙型肝炎146例年龄分析抗病毒情况,<30岁6/13例(46.1%)、30～40岁12/34例(35.2%)、40～50岁18/47例(38.2%)、50～60岁11/30例(36.6%)、60～80岁5/22例(22.7%); 按慢性乙型肝炎年龄分析未抗病毒治疗HBsAg自然转阴情况,<30岁5/11例(45.4%)、30～40岁13/23例(56.5%)、40～50岁24/37例(64.8%)、50～60岁17/28例(60.7%)、60～80岁17/22例(77.2%); HBsAg转阴时间以急性乙型肝炎抗病毒治疗者最快,其次为急性乙型肝炎未抗病毒治疗者; 肝硬化失代偿、肝癌、慢性重症肝炎最慢。本研究提示，我国乙型肝炎抗病毒治疗率只有1/3左右,未抗病毒治疗者年龄越大,自然转阴率越高，同时肝损害越重;抗病毒治疗可促进与提高HBsAg转阴率，即使HBsAg转阴,也应注意防止肝癌及肝硬化相关并发症。

HBsAg转阴后,HBsAb>1280 mIU/mL,8例;300～1280 mIU/mL,12例;100～300 mIU/mL,11例;20～100 mIU/mL,12例;>6.4～20 mIU/mL,11例。慢性乙型肝炎抗病毒治疗者多在5～10年左右HBsAg转阴;肝功能损害越重,病程越短,转阴越快;基础HBsAg水平越低,转阴时间越短;干扰素治疗8～12周, HBsAg下降幅度越大者, 可预测HBsAg转阴,但6例HBsAg转阴后因停干扰素等治疗反弹。本组一活动性肝硬化伴严重脾功能亢进母亲，二对半“大三阳”，HBV DNA 1.55×106拷贝/mL, 2个儿子分别“大三阳”和“小三阳”HBsAg均自动转阴。另1例不良结局家族聚集性乙型肝炎,大姐、二姐均因肝硬化或肝癌病故,弟弟二对半全部转阴且没有明显肝损伤。另2例不良结局家族聚集性乙型肝炎,1例因不孕症体检发现亚临床肝癌,经手术治疗不但肝癌治愈15年,且二对半自然转阴,其姐经阿德福韦酯和恩替卡韦联合治疗HBeAg已转阴,HBsAg从210 IU/mL降到7.9 IU/mL。另1例45岁男性肝硬化严重脾功能亢进者阿德福韦酯抗病毒后二对半全部转阴,其哥与姐均为肝硬化脾亢进且长期抗病毒治疗，HBsAg仍阳性。1例33岁男性，经阿德福韦酯联合DC细胞回输治疗2次，HBsAg从1.7 IU/mL降到0.9 IU/mL，另1例27岁男性,同样治疗10个月, HBsAg从2.7 IU/mL降到0.2 IU/mL,可能与前者夫妻离婚,后者夫妻关系好有关。文献报告，冬虫夏草、黄芪对HBsAg阳性转阴有一定的作用[2]; 白花蛇舌草除对HBV有较强的抑制作用外，还能刺激网状内皮细胞增生，增强吞噬细胞活力，提高非特异性免疫机能。甘草抗病毒同时诱导干扰素，调节机体免疫功能[3,4]; 既往普通干扰素疗效不佳或复发者使用聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)仍可获得较高的病毒学、血清学和生化学应答, 应答率与初治患者无明显差异，但复发率明显升高[5-7]。恩替卡韦与Peg-IFNα-2a联用有助降低HBsAg水平、促进HBsAg清除[8]。总之，乙型肝炎患者更应注重三分抗病毒治疗，七分调养，心情愉快，规律生活。目前不宜将HBsAg转阴作为乙型肝炎的主要治疗目标。

参考文献

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(本文编辑：易玲)

通信作者：顾生旺，Email:gushow@sina.com

(收稿日期：2015-09-24)